東京藥科大學藥學部的關根舞助教、市田公美名譽教授的研究團隊與東京大學、美國加利福尼亞大學、日本醫科大學共同發表研究成果稱，成功揭示了嘌呤「再利用途徑（又稱補救合成途徑，salvage pathway）」在人腦中的重要性，並找到了強化其活性的方法。研究團隊透過實驗證明，嘌呤的「再利用途徑」比「新生途徑（de novo synthesis）」能夠更有效地合成和維持ATP。估計透過嘌呤「再利用途徑」 將ATP水平維持到飽和狀態，將有望成爲冶癒神經退行性疾病和以能量枯竭或缺血爲病理特徵的多種疾病的冶癒策略。相關研究成果已於7月1日發表在國際學術期刊《Journal of Biological Chemistry》上。
圖1. XOR生成物及其對病情的參與（供圖：東京藥科大學）
圖2.本研究概念圖（供圖：東京藥科大學）
流行病學研究表明，高尿酸血症和痛風患者的癡呆症發病風險較低。氧化壓力一直以來被認爲參與了神經退行性疾病的病情，而尿酸的強抗氧化作用被認爲是降低這些疾病風險的機制之一。此外，低尿酸血症與神經退行性疾病風險增加之間的關聯，也被認爲是與低血尿酸水平導致的抗氧化能力下降有關。
另一方面，此前人們對人腦中尿酸值與神經退行性疾病之間的關係並不瞭解。
尿酸是透過黃嘌呤氧化還原酶（XOR）催化的黃嘌呤轉化爲次黃嘌呤，再由黃嘌呤向尿酸轉化的兩步反應生成的。
此次，研究團隊使用人腦組織和iPS細胞來源的神經細胞，對XOR的表達、生成物和活性進行了調查，結果發現，腦部的各個區域都沒有XOR表達，尿酸也僅佔總嘌呤體的1%，比例很低。與此相反，研究證實了在「再利用途徑」（重複利用嘌呤鹼基合成嘌呤核苷酸的途徑）中佔核心地位的酶——次黃嘌呤磷酸核糖轉移酶（HPRT）在腦内的表達較高，次黃嘌呤的顯著積累。
研究人員認爲，腦細胞中XOR的缺失與HPRT的高表達在腦部具有重要意義，這是因爲腦部需要大量能量以維持可用於再利用途徑的次黃嘌呤。
ATP是細胞内嘌呤體的主體，當嘌呤體因持續性的壓力而降解時，它主要以次黃嘌呤的形式釋放到細胞外，細胞内的總腺苷酸（ATP+ADP+AMP）水平就會降低。如果有效能損失的部分得不到補充，細胞就會發生傷害，極端情況下可能導致細胞死亡。
在壓力條件下，XOR的存在會導致次黃嘌呤在被回收之前就以不可再利用的尿酸的形式從細胞中釋放出來，從而使細胞内的腺苷酸水平下降。高尿酸血症和痛風的冶癒藥物——XOR抑制劑透過防止總腺苷酸的進一步減量來提供細胞保存作用。
此外，XOR抑制劑會抑制存在XOR的各種器官中次黃嘌呤向尿酸轉化的反應，造成細胞外次黃嘌呤水平擧升。由於次黃嘌呤可以穿過血腦障壁，它被認爲會被神經元吸收和回收。
維持ATP水平被認爲有助於保存神經，而總腺苷酸庫會影響尿酸水平，所以基於以往流行病學研究發現的高尿酸血症與神經保存間的關係，可能反映了總腺苷酸庫的存在。
關根助教表示：「阿茲海默症等神經退行性疾病從很多方面來講都是重大的國民疾病。本論文中記述的痛風冶癒藥物已經作爲現有藥物長期使用。嘌呤體和戊醣也是食品成分。因此可以推斷其安全。尤其需要儘早對其效果進行臨牀試驗。另外，由於這種藥物與現有的神經退行性疾病冶癒藥物的作用機制不同，因此有望透過聯合用藥產生互利共生。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Journal of Biological Chemistry
論文：Significance and amplification methods of the purine salvage pathway in human brain cells
DOI：doi.org/10.1016/j.jbc.2024.107524
