近年來，被診斷爲自閉症譜系障礙（ASD）的兒童比例逐年增加。在日本，5歲兒童健康檢查中確診率爲3.2%，而在美國8歲兒童中每36人就有1人患有該疾病。在遺傳因素和環境因素的相輔作用下，ASD會在出生後的早期階段（通常在出生後的20年内）發生。如果能夠預測ASD的發病，就可以爲ASD兒童進行早期干預，爲孕產婦和父母提供早期指導。福井大學兒童心理發育研究中心的松崎秀夫教授和醫學系部門護理學領域的平井孝治講師等人利用浜松母嬰出生佇列（HBC），分別分析了臍帶血中環氧脂肪酸和二羥基脂肪酸的濃度與出生後兒童ASD特徵的相關，揭示了來源於落花生四烯酸的二羥基脂肪酸會影響6歲兒童ASD特徵的嚴重程度和適應功能。這一發現可能有助於透過臍帶血對ASD的病徵進行超早期判定。相關研究成果已發表在期刊《Psychiatry and Clinical Neurosciences》上。
記者發佈會現場。平井講師（左）和松崎教授（右）（供圖：福井大學）
圖1：利用從出生胎兒一側臍帶採集的臍帶血，全面測量了來自多不飽和脂肪酸的CYP途徑代謝物的量。結果顯示，只有臍帶血中落花生四烯酸來源的二羥基脂肪酸與兒童ASD特徵具有統計學上的顯著相關。其中，11,12-diHETrE不僅影響了6歲兒童ASD特徵的嚴重程度的社會性交互作用，還影響了社會性適應功能（a）。另一方面，8,9-diHETrE僅影響了ASD特徵的侷限性重複行為（b）。（供圖：福井大學）
儘管ASD的確切病因尚不清楚，但根據臨牀研究，人們認爲孕期母活體內的免疫系統異常與胎兒出生後的兒童ASD發病有關。多不飽和脂肪酸主要透過三種酶途徑代謝，尤其是CYP途徑會生成抗炎性的環氧脂肪酸，然後透過可溶性環氧水解酶（sEH）生成炎性的二羥基脂肪酸。已知在ASD患者死亡後的大腦中，sEH基因的mRNA表達水平較高，而且暴露於除草劑的妊娠小鼠所生的後代在表現出類似ASD的行為異常的同時，還表現出血液中環氧脂肪酸的減量和sEH水平的升高，而透過向妊娠小鼠投用sEH抑制劑，ASD樣行為將有所改善。
研究團隊假說胚胎期環氧脂肪酸的減量和二羥基脂肪酸的增加（即母體免疫激活狀態）會影響未來孩子的ASD。
研究團隊根據1138位母親的1258名新生兒參與的浜松母嬰出生佇列研究資料，以2007～2011年曾在產科就診的200名母親（平均32歲）和200名兒童爲物件，評估了兒童6歲時ASD特徵（伴隨交流的手勢、眼神交流、與他人的情感分享、交互性溝通的量等）的嚴重程度和適應功能（根據場景改變聲音大小、在不小心犯錯時道歉、根據親密程度改變行為舉止、將家人和朋友的戲弄理解爲幽默和疼愛等），並量化了臍帶血中所含的亞麻油酸、落花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸來源的代謝物的量。
爲了驗證CYP途徑代謝物與ASD特徵的嚴重程度和適應功能之間的關聯，研究團隊進行了多變量線性回歸分析。結果發現，落花生四烯酸來源的一種二羥基脂肪酸（11,12-diHETrE）會影響ASD特徵的嚴重程度和適應功能，而其他的脂肪酸代謝物則與之無關。
研究發現，這種二羥基脂肪酸每增加一倍，ASD特徵中的社會性交互作用障礙的預測值就會增加1.25倍。此外，二羥基脂肪酸的水平越高，6歲兒童社會性（因應）相關的適應失功能的程度就越嚴重。特別是在女孩中，這種二羥基脂肪酸每增加1倍，社會性交互作用障礙的預測值就會增加1.31倍，而在男孩中，這種物質只會影響侷限性重複行為。
至於爲什麼只有落花生四烯酸來源的二羥基脂肪酸會產生這種影響，平井講師表示：「我們認爲這可能與MCP1有關。這種二羥基脂肪酸是一種參與發炎訊號傳導的内源性物質，已知它在炎性細胞介素之一MCP1存在下可以促進單核球的趨化。有研究報導稱，如果小鼠胎兒大腦中MCP1增加，出生後就會出現ASD樣行為，而不存在MCP1時，ASD樣行為就會改善。」
此次的研究表明，在多不飽和脂肪酸中，落花生四烯酸來源的二羥基脂肪酸會影響ASD特徵的嚴重程度和社會適應功能。胚胎期二羥基脂肪酸的變化可能是參與ASD致病機制的母體免疫激活的實際狀態，人們或許可以使用出生後立即採集的無創臍帶血對ASD進行預測性評估。
松崎教授表示：「環氧脂肪酸與ASD未發現關聯性這一點與我們的假說不符。此次發現首次在人類身上得到了證實。爲了驗證二羥基脂肪酸與ASD的關係，也必須闡明相當於該代謝途徑上游的sEH和cytochromeP450的作用。今後，我們將與企業等合作，推進該研究在診斷中的實際應用。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Psychiatry and Clinical Neurosciences
論文：Arachidonic acid-derived dihydroxy fatty acids in neonatal cord blood relate symptoms of autism spectrum disorders and social adaptive functioning: Hamamatsu Birth Cohort for Mothers and Children （HBC Study）
DOI：doi.org/10.1111/pcn.13710
