由理化學研究所腦神經科學研究中心神經風化作用控制研究團隊的綿村直人研究員（現客座研究員）、垣矢直雅研究員（研究當時）、西道隆臣團隊負責人等組成的國際聯合研究團隊發現，阿茲海默症（AD）的早期病理學因素β澱粉樣蛋白（Aβ）肽降解酶——胺卡芬酶（Neprilysin）受大腦中神經遞質之一的多巴胺的調節。該成果有望開發預防和冶癒AD的的方法做出貢獻。相關成果已發表在《Science Signaling》上。
圖1 根據化學遺傳學方法得出的多巴胺對β澱粉樣蛋白（Aβ）積累的效果（供圖：理化學研究所）
上述國際聯合研究團隊爲了解大腦中的Aβ降解機制，並基於此建立預防和冶癒方法進行了研究。團隊負責人西道等人在既往研究中，除了已經明確大腦中的Aβ主要由胺卡芬酶代謝外，還明確了成長抑素（Somatostatin，腦内的一種肽）會控制胺卡芬酶的活性，並且在五種亞型的成長抑素接受者中，1型和4型接受者主要調控胺卡芬酶的活性，下游的KATP通道的内源性配體ENSA（α-endosulfine）也參與調控胺卡芬酶的活性。
這些通道主要參與控制位於海馬的胺卡芬酶活性，而其在大腦皮層的表達和活性調節機制此前並未明確。
此次，國際聯合研究團隊首先利用培養細胞進行全面篩選後發現，多巴胺是胺卡芬酶的活性調節因素。此外，暴露於多巴胺的神經元透過胺卡芬酶降低了培養基中的Aβ量。
其次，在使用DREADD系統長時間激活腹側被蓋區的多巴胺能神經元後，研究了前額葉皮層中胺卡芬酶的表達和活性。結果發現，即使在個體小鼠中，多巴胺也是調節上調錶達和活性的因子。此外，將DREADD系統應用於AD模式小鼠時，發現前額葉皮層中Aβ積累量減量。
當給AD模式小鼠服用用於冶癒巴金森氏症的多巴胺前驅物——左轉多巴（L-dopa）後，發現主要是前額葉皮層中胺卡芬酶的表達增加，並且觀察到Aβ積累量減量。研究還發現，長期給藥還可改善異常的認知功能。
透過對年輕和老年野生型小鼠的對比分析表明，前額葉皮層中的多巴胺水平隨着年齡的增長而降低，胺卡芬酶的表達也隨之降低。此外，對老年野生型小鼠和AD模式小鼠的對比分析顯示，AD模式小鼠的前額葉皮層中多巴胺水平和胺卡芬酶表達水平進一步降低。而這些變化在其他大腦區域並未觀察到，這表明前額葉皮層中的多巴胺可能參與了AD的發病機制。
此次發現的基於胺卡芬酶表達和活性機制的新藥物作用點可能會推動AD的根本性預防和冶癒方法的開發。特別是左轉多巴相比近期獲得FDA批准的抗體藥物Aducanumab（阿杜那單抗）和Lecanemab（利卡奈單抗）成本更低，且已經廣泛應用於臨牀，有望作爲藥物再定位的方案應用於臨牀。
未來，研究團隊將進一步研究下游機制，以瞭解多巴胺如何調節胺卡芬酶的活性。同時，還將致力於開發基於胺卡芬酶的預防和冶癒方法，作爲代替Aβ抗體藥物的方案。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
雜誌：Science signaling
論文：The dopaminergic system promotes neprilysin-mediated degradation of β-amyloid in the brain
DOI：10.1126/scisignal.adk1822
