名古屋大學多變生物分子研究所（WPI-ITbM）（WPI: World Premier International Research Center Initiative、ITbM ：Institute of Transformative Bio-Molecules,Nagoya University）的南保正和特任副教授、佐藤綾人特任副教授、凱瑟琳開登教授（Cathleen Crudden）、吉村崇教授、研究生院生命農學研究科的大川妙子副教授等人組成的研究團隊發表研究成果稱，開發出了一種可改善血脂異常的新型甲狀腺激素（TH）衍生物「ZTA-261」。在兩種TH接受者（THRα和THRβ）中，通過根據現有化合物的結構設計選擇性地與THRβ結合的化合物，可以抑制THRα介導的副作用。將該化合物投予肥胖小鼠後，發現血液和肝臟中的脂質降低，尤其對於降低中性脂肪效果顯著。此外，還發現與現有的TH衍生物相比，ZTA-261大幅降低了肝功能障礙等副作用。該成果有望作為新型血脂異常治療藥物投入實際應用。相關成果已發表在國際學術期刊《Communications Medicine》8月6日號上。
（供圖：名古屋大學）
全球約有10%的人口被歸類為肥胖或超重，預計這一趨勢未來還會進一步加劇。肥胖會增加高血壓、糖尿病和血脂異常的風險，因此是全球公共衛生面臨的一大挑戰。
治療血脂異常的常用藥物包括抑制肝臟膽固醇生物合成的他汀類藥物和抑制小腸吸收膳食膽固醇的依折麥布等，然而這些藥物並不一定對所有患者都有效。
對此，甲狀腺激素（TH）有可能通過THRβ激活新陳代謝來發揮效果。另一方面，天然TH（T３）對THRα或THRβ接受者缺乏選擇性，而且過量的TH給藥會通過THRα導致肌肉減少、心律不整和骨密度降低等嚴重的副作用。由此，利用甲狀腺激素特性的治療藥物此前並未實現。
針對這一問題，此次研究團隊設計了一種對THRβ具有高選擇性和親合力的化合物。
此前，分子設計基於增加疏水性的條件和組成化合物的兩個苯環的垂直位置，曾有報導稱這兩個條件可提高對THRβ的選擇性，並成功合成出了3個候選化合物。此次研究團隊對具有高親合力和選擇性的ZTA-261進行了詳細調查。
研究人員將ZTA-261與天然T₃與現有TH衍生物GC-1進行了比較，評估它們與THRβ結合的難易程度（選擇性）。
結果表明，ZTA-261的選擇性約為天然T₃的100倍，GC-1約為20倍。
此外，對餵食8周高脂飲食誘導肥胖的小鼠分別投餵T₃、GC-1、ZTA-261和生理食鹽水，為期3周，以驗證其對脂質代謝的影響及對肝臟、心臟和骨骼的和副作用。
結果顯示，與T₃和GC-1相同，ZTA-261降低了血清和肝臟的中性脂質（甘油三酯）。此外，與T₃和GC-1相比，肝毒性、心臟毒性和骨毒性較低，與生理食鹽水給藥組無顯著差異，表明其具有較高的安全性。
大川副教授表示：「理論上認為，THRβ選擇性越高，α引起的副作用就會越低，但我們能夠證明這一點，並證實該方針是正確的。未來如果開發新藥，我們會尋找一種選擇性更高、在體內具有更好藥代動力學的藥物，但我們自身的能力是有限的，因此希望今後能廣泛開展聯合研究。」
佐藤特任副教授表示：「即使研究成果真的以論文形式發表，也並不意味著藥品明天就能擺上貨架銷售。今後與產業界的合作將變得非常重要。儘管我們提供的是研究成果，但我們也將會繼續努力，讓更多的人能夠受益於這些藥物。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
雜誌：Communications Medicine
論文：Synthesis and preclinical testing of a selective beta-subtype agonist of thyroid hormone receptor ZTA-261
DOI：10.1038/s43856-024-00574-z
