山梨大學研究生院綜合研究部醫學領域的小泉修一教授、繁富英治教授的研究團隊與九州大學、慶應義塾大學和東京大學共同發表研究成果稱，發現了胰島素樣成長因子結合蛋白之一的「IGFBP2」是導致大腦異常興奮的神經膠質物質。該成果是透過分析高表達P2Y₁接受者的模式小鼠發現的，該接受者在癲癇、腦梗塞、阿茲海默症等多種疾病的星狀神經膠細胞中高表達。預計該成果將有助於解明相關疾病的病理機制。研究成果發表於《Nature Communications》雜誌的8月8日號上。
圖1.疾病關聯星狀神經膠細胞（P2Y₁接受者過度表達）透過「IGFBP2」介導大腦異常興奮（神經過度興奮）並引發各種大腦疾病（供圖：山梨大學）
大腦由神經細胞和非神經細胞組成，其中非神經細胞的大部分是神經膠細胞。神經膠細胞對大腦内外的變化迅速反應，特性也會隨之發生較大變化。最新研究表明，神經膠細胞的變化與各種腦部疾病密切相關。星狀神經膠細胞是神經膠細胞中的一種，當發生傷害或發炎時，它們會改變形態、功能和基因表現轉變成爲另一種完全不同的星狀神經膠細胞——疾病關聯星狀神經膠細胞。已知疾病關聯星狀神經膠細胞會使神經元過度興奮，導致神經元傷害或細胞死亡。癲癇、腦梗塞和阿茲海默症等各種病態動物模式的疾病關聯星狀神經膠細胞均具有高表達P2Y₁接受者的共同特徵。
另一方面，對於疾病關聯星狀神經膠細胞是如何引發這些大腦疾病的，此前並未明確。
此次，研究團隊利用基因重組技術誘導了P2Y₁接受者在星狀神經膠細胞中過度表達，形成疾病關聯星狀神經膠細胞的模式。
結果表明，疾病關聯星狀神經膠細胞會引起大腦異常興奮。具體表現爲海馬神經元產生的動作電位增加、海馬異常放電增加、藥物誘導癲癇的易感性運動增加。
爲了調查其終極因數，研究人員使用Ca 2+成像研究了神經細胞和星狀神經膠細胞的活動情況。結果發現，從神經細胞到疾病關聯星狀神經膠細胞的資訊傳遞的強化、從疾病關聯星狀神經膠細胞到神經細胞的資訊傳遞因某種物質強化，同時神經細胞之間的資訊傳遞強化。進一步研究發現，這些強化與興奮性神經遞質麩醯胺酸的釋放增加有關。
此外，研究團隊透過全方位解析疾病關聯星狀神經膠細胞表達的基因，發現了導致大腦異常興奮的分子「IGFBP2」。另外已證實，透過施用抑制劑或刪除星狀神經膠細胞獨特性基因，可消除大腦異常興奮。研究還發現，「IGFBP2」在癲癇、腦梗塞等多種腦部疾病的星狀神經膠細胞中顯著增加。
小泉教授表示：「此次發現的IGFBP2是一種在大腦疾病時由神經膠細胞——‘星狀神經膠細胞’產生和釋放、會導致神經元異常興奮並最終死亡的物質。值得注意的是，即使疾病不同，星狀神經膠細胞中都會產生IGFBP2。由此可以預測，IGFBP2可能是多種腦部疾病的共同病因物質。未來，我們希望透過調控星狀神經膠細胞及IGFBP2，推動跨疾病的病因機制解析以及冶癒策略的開發。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Nature Communications
論文：Disease-relevant upregulation of P2Y1 receptor in astrocytes enhances neuronal excitability via IGFBP2
DOI：10.1038/s41467-024-50190-7
