siRNA被用於冶癒ATTR澱粉樣變性及高膽固醇血癥等嚴重遺傳性疾病。然而，人們一直擔心它可能會作用於非目標靶點而產生副作用（脫靶效應）。名古屋大學研究生院理學研究科的阿部洋教授（糖鎖生命核心研究所統合生命醫科學糖鎖研究中心教授）、野村浩平博士生等人的研究團隊，在與東京大學研究生院新領域創成科學研究科的安成鎮博士生、程久美子副教授（研究當時，現特任研究員）的合作研究中，透過在siRNA中引入新分子結構2'-甲醯胺修飾核酸，成功地抑制了脫靶效應。該成果有望推動副作用小、安全可靠的日本國產siRNA藥物的開發，研究成果已發表在《Nucleic Acids Research》上。
圖1 本研究的概要（供圖：名古屋大學）
siRNA根據靶向的基因序列發揮作用。然而，在人類基因中，某些基因會與靶基因有着部分相似的序列。因此，siRNA可能會作用於致病基因以外的正常基因上（脫靶效應）。爲減量引起副作用的脫靶效應，開發安全可靠的siRNA藥物成爲當務之急。
一般認爲，當稱爲siRNA的種區域的靶標識別位點與非靶向基因結合時，就會發生脫靶效應。因此，研究人員預測可以透過降低種區域的結合力、即減量雙鏈RNA的穩定性來抑制脫靶效應。
研究表明，引入2'位甲醯胺修飾的RNA顯著降低了雙鏈RNA的穩定性。當在siRNA的種區域引入一個這樣的修飾時，和預期的一樣成功地抑制了脫靶效應。此時，靶向基因表現出了與未修飾siRNA相同的活性。換言之，透過在siRNA中引入2'-甲醯胺修飾，可以在維持靶向活性的同時，單獨抑制脫靶活性。
此次的成果有望成爲開發副作用更少的siRNA藥物的有力工具，並有望用於安全可靠的siRNA藥物的開發。未來兩年，研究團隊計劃透過動物實驗以驗證其有效性和安全，並探討大規模合成的方法，並繼續操作開展siRNA藥物的應用研究。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Nucleic Acids Research
論文：Synthesis of 2'-formamidonucleoside phosphoramidites for suppressing the seed-based off-target effects of siRNAs
DOI： 10.1093/nar/gkae741
