癌症患者通常伴隨着消瘦，這種現象被稱爲惡病質，病狀表現爲全身發炎伴隨肌肉減量，大多數癌症晚期患者都會出現這種情況。但其發病機制尚未被充分研究。東京藥科大學生命科學部的原田浩德教授、立命館大學藥學部的林嘉宏教授等組成的研究團隊，首次在全球範圍内應答到隨着癌症進展，出現了在正常情況下無法觀察到的特殊單核球（白血球的一種），這種細胞分泌一種名爲IL36G的細胞介素，能夠導致肌肉減量。研究人員將其命名爲Cachexia-inducible Monocyte（CiM，惡病質誘導單核球）。研究發現，抑制IL36G的作用，在多種類型的晚期癌症小鼠中，惡病質的發生得到了抑制，這爲開發針對癌症惡病質的有效新療法帶來了希望。相關研究成果已發表在《Nature Communications》上。
癌症惡病質被定義爲「無法透過正常的營養供應來完全恢復，導致進行性失功能，並以骨骼肌量持續減量爲特徵的多因素性症候群」。 惡病質存在於80%的晚期癌症患者中，不僅導致冶癒效果減弱和生活品質（QOL）下降，還是約30%癌症患者的死亡終極因數。
研究團隊重點研究了慢性粒單核球白血病（CMML）。CMML是一種單核球持續增生的血液癌，在CMML患者中經常出現體重減輕、肌肉萎縮等惡病質病徵。這種惡病質病徵在其他血癌中並不常見。因此研究人員推測，CMML患者活體內可能存在某種特殊的單核球群體，是惡病質的終極因數。
爲了驗證這一假說，研究團隊建立並詳細分析了CMML模式小鼠。使用從CMML患者中發現的NUP98-HBO1融合基因建立的模式小鼠與CMML患者的情況相似，都出現了單核球增加，體重減輕的現象。對這些小鼠進行詳細調查後發現，與健康小鼠相比，這些小鼠的肌肉萎縮和肌肉力量下降程度更顯著。
研究人員從該模式小鼠活體內提取了單核球，並與小鼠的肌肉纖維細胞（C2C12細胞）一起培養，結果觀察到肌肉纖維萎縮。這一結果表明，在CMML小鼠活體內增加的單核球中，存在具有減量肌肉功能的特殊細胞。
研究人員透過RNA測序分析了單核球内所有基因的表達水平，確定了僅在體重減輕的CMML小鼠的單核球中表達水平才會擧升的幾個基因。並透過流式細胞術驗證了這些基因是否在單核球中表達爲蛋白質。
由此，研究人員在患有惡病質的CMML小鼠的單核球中，發現存在一個特殊的細胞群體，這些細胞表達健康小鼠單核球中不存在的CD38抗原，並分泌引起肌肉萎縮的細胞介素IL36G。
爲了進一步瞭解CiM的特徵，研究人員進行了單細胞RNA測序分析。結果發現CiM是具有與嗜中性核顆粒球相似性質的特殊單核球。此外，研究還表明，CiM在體重下降開始前就已經出現，而CiM的誘導與TLR4（Toll樣接受者4）的刺激密切相關。
已有報告顯示，在進展性癌症晚期患者血液中HMGB1和S100A9等蛋白質水平擧升。由於已知這些蛋白質會刺激TLR4，可能參與了CiM的誘導。單核球數量的增加不僅在血液癌症患者中被觀察到，在各種實體癌症患者中也被報告與較差的預後相關。
爲此，研究人員對乳房癌和皮膚癌的小鼠模式進行了分析，結果發現CiM會隨着癌症的惡化而出現，並導致惡病質。進一步分析大腸癌和腎癌患者的單核球的基因表現資料後證實，CiM隨着癌症的進展而出現。這些結果表明，引起肌肉萎縮的CiM的出現與癌症類型無關，且在癌症惡液質中具有普世感。
研究人員在癌症晚期小鼠身上，透過抑制單核球的IL36G的產生或阻斷肌肉的IL36接受者，驗證了CiM和IL36G是否能成爲惡病質的冶癒靶點。結果證實，透過阻斷CiM相關的IL36G的功能，可以控制惡病質的發病。
目前，尚無能夠顯著改善癌症惡液質中肌肉減量的冶癒方法。此次的發現，對於開發癌症惡病質的新療法奠定了重要的基礎。由於針對IL36接受者和CD38的抗體藥物已經被用於冶癒發炎性疾病和血癌，今後，透過藥物重新定位，如果能將這些已在人體中證實安全和得到動態應答的藥物應用於癌症惡病質的冶癒，那麼開發新療法所需的時間和成本將可能會大幅減量。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Nature Communications
論文：IL36G-producing neutrophil-like monocytes promote cachexia in cancer
URL：https://www.nature.com/articles/s41467-024-51873-x
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