在自體免疫性疾病中，免疫系統爲何會攻擊自身的細胞和組織？大阪大學免疫學前緣研究中心的森俊輔特任研究員、荒瀨尚教授等組成的研究團隊發現，導致自體免疫性疾病的終極因數在於向免疫反應指揮中心的T細胞呈遞抗原的MHC（主要組織相容性復合體）功能異常，導致異常的自身抗原（neo-self，新自我）被呈遞，引發了T細胞對「新自我」的免疫反應。這一成果顛覆了以往免疫學的基本原理。荒瀨教授表示：「絕大多數自體免疫性疾病的病因可能都可以用‘新自我’來解釋。我們期待開發出針對病因的新型冶癒方法。」
圖 T細胞會識別「自我」和「新自我」，這種識別能力是導致自體免疫性疾病的終極因數。（供圖：大阪大學）
特定的MHC基因型是大多數自體免疫性疾病中最顯著的遺傳風險因素。T細胞會識別MHC上呈遞的電腦病毒等抗原，但在分化成熟程序中，T細胞會對MHC上呈遞的自身抗原變得耐受，從而不會對其產生反應。這一現象被稱爲T細胞對「自我（self）」與「非自我（外來抗原，non-self）」的識別，是免疫學的基本概念。
然而，這一傳統的基本概念無法解釋爲什麼自體免疫性疾病會引起針對特定自身抗原的免疫反應，以及爲什麼MHC的基因型是最顯著的遺傳風險因素。
另一方面，研究團隊發現，與以往認識不同，某些異常的細胞狀態下，自身抗原透過不同的細胞内途徑被MHC呈遞，他們將這些在異常細胞中由MHC呈遞的自身抗原命名爲「新自我」。荒瀨教授介紹稱：「此前我們在進行完全不同的研究時，2013年時偶然發現了MHC將異常分子運送至細胞外的機制。」
此次，研究團隊透過分析T細胞對「新自我」的反應，發現了因MHC功能異常而呈遞在MHC上的「新自我」，是系統性自體免疫性疾病的致病分子。
爲了研究「新自我」的影響，研究團隊建立了一種透過投放藥物誘導後天性「新自我」表達的小鼠模式。在成熟小鼠中誘導「新自我」表達後，發現對「新自我」有反應的T細胞顯著增殖，產生多種自身抗體，進而引發了類似全身性紅斑狼瘡（SLE）的系統性自體免疫疾病。此外，還查明瞭，識別「新自我」的T細胞具有誘導自身抗體產生的致病性。與此相反，在先天性表達「新自我」的小鼠活體內，對「新自我」有反應的T細胞對「新自我」呈現耐受狀態，因此小鼠並未患上自體免疫性疾病。這些研究表明，「新自我」由MHC呈遞時會引發自體免疫性疾病。
事實上，研究人員運用單細胞分析技術對SLE患者的T細胞接受者（TCR）進行全面分析後發現，與誘導「新自我」表達的小鼠情況類似，SLE患者活體內對「新己」有反應的T細胞也顯著增殖，其比例甚至高達活化T細胞的10%，這表明「新自我」反應性T細胞在SLE的病情中扮演着核心角色。由此斷定，「新自我」是系統性自體免疫性疾病的致病分子。森特任研究員解釋稱：「即使接種了新冠疫苗，活體內對新冠電腦病毒有反應的T細胞的比例也只有百分之零點幾。10%的這個數位令人非常震驚。」
儘管EB電腦病毒（一種人類疱疹病毒）在絕大多數成年人活體內都持續傳染，但其再激活的頻率因人而異。再激活頻率較高會導致多種自體免疫性疾病的發病風險。此次的研究查明，EB電腦病毒的再激活會降低恆定鏈的表達，引起MHC的功能異常，導致「新自我」被呈遞到MHC上。研究還進一步表明，EB電腦病毒再激活而誘導的「新自我」可以激活SLE患者活體內的自身反應性T細胞，它是引發自體免疫反應的關鍵因素。
這些研究結果表明，T細胞除了傳統的「自我與非自我識別」能力外，還具有「自我與新自我識別」的能力；在自體免疫性疾病中，T細胞透過識別「自我」和「新自我」，誘導了對本屬於自身分子的免疫應答，最終引發了自體免疫反應；持續傳染的電腦病毒--EB電腦病毒的再激活作爲「新自我」呈遞的誘導因素之一，透過誘導「新自我」的表達引發了自體免疫反應。
根治性療法的開發前景
迄今爲止，冶癒自體免疫性疾病的主要選擇是透過長期用藥進行對症冶癒。本次研究揭示了自體免疫性疾病的發病機制，針對發病機制可開發根治性冶癒方法，前景令人期待。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Cell
論文：Neoself-antigens are the primary target for autoreactive T cells in human lupus
DOI：doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.025
