德島大學研究支援與產學官合作中心的梶龍兒特任教授、德島大學醫院腦神經内科的和泉唯信教授、千葉大學醫學部附屬醫院腦神經内科的桑原聰教授等組成的研究團隊於9月18日在東京宣佈，着眼於大劑量甲鈷胺（Mecobalamin）神經保存作用的肌萎縮側索硬化症（又稱「漸凍症」，ALS）新型冶癒藥物「Rozebalamin（通用的名：甲鈷胺）」已獲得生產和銷售許可。與日本衛材公司（Eisai）的合作進行的醫師主導臨牀試驗中，應答該藥物對發病1年以内的ALS患者具有抑制病情惡化的效果，並能將生存期延長了約500多天。這一發現有望使該藥儘快獲得藥物監管部門批准，並納入醫保。
梶特任教授（左）與和泉教授（右）（供圖：科學新聞社）
ALS是一種運動神經元變性引起肌肉萎縮和肌力下降的神經退行性疾病，雖然病徵的個別差異較大，但多數患者在發病後2～5年就會死亡或需使用人工呼吸器。日本每年新增病例約2500例，推測全國患者總數約爲1.2萬人。該病的發病機理等目前仍不太明確，遺傳性病例僅佔5%～10%，大多數爲散發性病例。作爲現有的散發性ALS冶癒藥物，日本已有兩種藥物透過審批，分別是利魯唑和依達拉奉。研究證實利魯唑可以延長生存期90天，依達拉奉可以抑制病徵惡化。但無論哪一種藥物的效果都有限，全球都期待着能開發出新型冶癒藥物。
此次開發的新型冶癒藥物是甲鈷胺（活性型維生素B12），小劑量甲鈷胺已被用做冶癒周圍神經傷害、維生素B12缺乏引起的巨幼紅血球性貧血的藥物，並已納入醫保。
此次，應答藥物療效和安全的醫師主導臨牀試驗名爲「大劑量甲鈷胺對肌萎縮側索硬化症的III期試驗（ALSFRS-R）」，自2017年起在日本全國25家機構實施隨機、安慰劑對照、雙盲平行組間比較試驗。在臨牀試驗開始後的大約兩年裏，共有130名患者參與，最終對129名患者的資料進行了分析。
該臨牀試驗以發病1年内的ALS患者爲研究物件，設置了每週2次大劑量甲鈷胺給藥組（甲鈷胺50毫克，肌肉注射）和安慰劑給藥組。經過12周的觀察期，研究人員對冶癒期16周之中的兩組患者情況進行了比較。
結果顯示，在大劑量甲鈷胺給藥組中，研究人員應答到了ALSFRS-R（嚴重程度評估指標）總評分下降半徑被減量約43%，具有延緩疾病進展的效果，以能延長生存期（直至戴上呼吸器或死亡）500多天的效果。
試驗發現甲鈷胺的安全較高，試驗期間沒有患者因不良反應而中途停藥。研究認爲，由於採用肌肉注射，即使病情惡化導致吞嚥困難的患者也可以攝入，並且該藥物可以與現有藥物聯合使用。
此外，安慰劑組在16周後開始接受大劑量甲鈷胺的給藥，兩組在臨牀試驗期結束後仍繼續操作給藥，生存期還有望進一步延長。
本研究始於20世紀80年代，當時有研究報告發現大劑量甲鈷胺給藥對肌陣攣（肌肉的小幅不自動運動）有緩解效果，梶特任教授注意到該效果後，開始在京都大學進行臨牀研究。他以少數人爲物件開展臨牀研究，並於1998年報告了甲鈷胺對復合肌動作電位的改善作用。此後他繼續操作進行研究，調任到德島大學後與泉教授合作，於2003年報告了即使發病2年後的患者，經甲鈷胺冶癒後生存期也得到了延長的結果。
基於這些研究，衛材公司自2006年起起動了企業主導的臨牀試驗。當時的試驗以發病未滿3年的患者爲物件，雖然在ALSFRS-R評估中，給藥組相比安慰劑組顯示出抑制病情進展的趨勢，但在生存期方面未能得出具有統計學意義的顯著差異。
另一方面，在此後開展的針對發病1年内患者的部分分析中，雖然得到了生存期延長約600天以及ALSFRS-R總評分下降半徑減量約45%的結果，但藥物仍然未能透過審批。在這一背景下，衛材公司自2017年起在AMED（日本醫療研究開發機構）的支援下再次起動了ALSFRS-R的評估。
此次研究之所以將試驗物件限定爲發病1年内的患者，是因爲此時的ALS患者的運動神經細胞數量會急劇減量，已有報告稱，在發病1年後，患者的神經細胞數量會減量到正常的30%以下。儘早診斷和開始冶癒被認爲是至關重要的。
在此之前，梶特任教授與和泉教授於2006年提出了重視肌電圖異常的新型ALS電診斷標準（Awaji電診斷標準）。該標準被證實可以比既往的診斷標準提前6個月診斷ALS。此次研究在ALSFRS-R試驗物件患者的診斷中採用了該標準修訂後的改良版，可以進行精確的評估。
未來，研究團隊將進一步推進研究以制定能夠促成早期診斷的指南以及解析ALS的機制。據悉，副評估專案已經證實，給藥會使同型半胱胺酸顯著減量，這表明該藥物除了甲鈷胺的神經保存作用外，或具有其他作用機制。
和泉教授表示：「雖然這個程序花了較長時間，但能爲ALS患者提供新藥是最大的欣慰。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
