千葉大學研究生院醫學藥學府的博士生山西恭輔、該研究生院藥學研究院的原田慎吾副教授、石川勇人教授等組成的研究團隊發現，爲人熟知的「蠟梅」種中富含的天然有機化合物「蠟梅鹼（calycanthine）」，具有很高的催化活性。研究團隊成功地進一步提高了蠟梅鹼的催化活性，並使邁克爾反應（Michael addition reaction，指親電的共軛系與親核的負碳離子進行的共軛加成反應）能夠以立體獨特性（不對稱）進行。本次研究表明，植物來源的天然物質中存在有機分子觸媒，且這些觸媒在醫藥和農藥等化學合成方面有重要應用前景。這一發現或將形成未來有機化學的新趨勢。相關成果已發表在期刊《JACS》上。
圖1 千葉大學亥鼻校區植物園中的蠟梅（供圖：千葉大學）
研究團隊利用對醫藥和農藥合成中至關重要的氧化吲哚衍生物和硝基苯乙烯爲受質的不對稱邁克爾反應，對千葉大學藥學部自1960年以來積累的植物來源生物鹼庫進行了催化活性篩選。結果發現，有幾種天然物質在一定程度上起到了不對稱有機觸媒的作用，其中從蓬萊葛中分離析出的蓬萊藤鹼（gardnerine）、從多枝蚊子草中偏析出的繡線菊鹼A（spiradine A）、從蠟梅中偏析出的蠟梅鹼這3種天然物質具有較高的催化活性。此次開發的不對稱邁克爾反應可以構建在一個碳上連接四個不同官能基的四級不對稱碳中心，因而對醫藥和農藥的開發有非常高的應用價值。
圖2 蠟梅鹼的化學結構和X射線晶體結構（供圖：千葉大學）
此外，研究人員從發現的天然物質中選擇蠟梅鹼，進一步探索了提高其催化活性。研究結果表明，透過將碘原子引入蠟梅鹼苯環部分合成了一種人工合成觸媒，在96:4的極高對映選擇性下反應進行，產率也達到了90%，使其成爲一種實用的合成方法。在此之前，並沒有類似蠟梅鹼的不對稱有機觸媒被開發成功，而此次研究團隊成功從實驗室的天然物質庫中找到了具有新型結構模式的不對稱有機觸媒。
研究團隊進一步運用計算科學的方法，揭示了爲何這種反應能以極高的立體選擇性進行。透過利用密度泛函理論(Density functional theory，縮寫DFT）計算，分析了此次開發的觸媒的工作機制，發現在作爲成功關鍵的不對稱C-C鍵的形成階段，四個分子透過形成氫鍵網路和構建不對稱環境，控制了對映選擇性。基於這些發現，有望設計出新的化學反應，且有可能推動其他不對稱C-C鍵形成反應的開發和有用物質的合成。
本次研究不僅從植物的種中發現了具有新型作用機制的不對稱有機觸媒，還表明了即使是以往難以實施的構建四級不對稱碳中心的不對稱反應，也有透過使用蠟梅鹼型觸媒實施的可能。由於該研究爲主要用於醫藥的天然物提供了新的觸媒來源，預計未來有機分子觸媒領域也將得到進一步的隊形變換。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Journal of the American Chemical Society
論文：New Entries in Organocatalysts from an Alkaloid Library; Development of Aminal Catalysis for a Michael Reaction Based on Calycanthine
DOI：10.1021/jacs.4c10242
