熊本大學研究生院生命科學研究部的阪口雅司助教、岡川章太（預科生）、窪田直人教授、荒木榮一名譽教授等人的研究團隊發表研究成果稱，發現了肝臟來源的蛋白質「SerpinA1」會誘導棕色脂肪組織激活和白色脂肪褐變（米色化），並改善能量代謝。這一發現有望促進開發新的肥胖和糖尿病治療方法。相關研究成果已於11月12日發表在國際學術期刊《Nature Communications》上。
圖1 研究概要（供圖：熊本大學）
被認為是導致肥胖原因的脂肪組織，大致可分為積累脂質、儲存能量的白色脂肪，以及消耗能量維持體溫的棕色脂肪。肥胖是由於能量攝入過多或能量消耗減少導致中性脂肪過度積累為白色脂肪而引起的，是2型糖尿病等代謝異常的主要原因。
近年來有研究報告稱，棕色細胞組織的存在可以發揮抑制肥胖和胰島素抵抗的作用，但具體作用機制一直不明確。
研究團隊此前曾在2017年證實，在成熟小鼠中製作脂肪組織獨特性胰島素接受者和IGF1接受者同時缺失的小鼠，早期會出現脂肪組織消失和代謝症候群，但長期觀察證實了棕色脂肪細胞的恢復和代謝的改善。
為此，研究團隊此次使用棕色脂肪恢復期的血清，進行了全面的蛋白質組學分析。
結果鑑定出了促進棕色脂肪細胞激活的因子SerpinA1。該因子是一種在肝臟中產生的激素「肝細胞介素（hepatokine）」，研究表明其在血清中的增加有助於棕色脂肪組織再生。此前已知SerpinA1是一種主要在肝臟中產生的蛋白質，通過阻礙嗜中性球彈性蛋白酶等蛋白酶在保護組織方面發揮著重要作用。
當將該因子作用於小鼠及人類棕色脂肪細胞時，研究顯示其能夠增加UCP1的表達，促進粒線體功能激活，並促進棕色脂肪的增殖和功能亢進。UCP1是一種主要存在於棕色脂肪細胞中的蛋白質，存在於粒線體内膜中，起到促進產熱的作用。
在肝臟中獨特性過表達SerpinA1的轉基因小鼠中，觀察到了耐糖量改善，UCP1表達增加，以及在寒冷刺激下的產熱增強。相反，在敲除該因子的小鼠中，觀察到了耐糖量惡化、胰島素抵抗增加、攝氧量減少以及耐寒能力降低。研究還證實了棕色脂肪組織中UCP1的表達減少，以及高脂飲食攝入下的肥胖傾向。
為了進一步調查SerpinA1因子對棕色脂肪細胞的作用機制，研究團隊對用到SerpinA1因子的結合蛋白進行了蛋白質組學分析。
結果，發現了一種與SerpinA1因子相輔作用的細胞表面分子——在神經系統和造血系統等發育和組織形成中發揮重要作用的EphB2。研究顯示，SerpinA1會通過EphB2介導的非β-腎上腺素接受者依賴路徑促進信號傳導，引發UCP1表達調節和粒線體激活。
阪口助教表示：「本次研究明確了由肝臟分泌的名為‘SerpinA1’的蛋白質在調節能量代謝中發揮著重要作用。通過將其作用於棕色脂肪組織和白色脂肪組織，有望增加能量消耗並改善糖代謝。未來，我們將為開發利用這種蛋白質的新的肥胖和糖尿病治療方法而繼續推進研究。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Nature Communications
論文：Hepatic SerpinA1 Improves Energy and Glucose Metabolism through Regulation of Preadipocyte Proliferation and UCP1 Expression
DOI：10.1038/s41467-024-53835-9
