針對免疫檢查點抑制劑無效的惡性黑色素瘤，通過口服可以提高治療效果的PAI-1（纖溶酶原/酵素原激活物抑制劑1）抑制劑「TM5614」的藥品Ⅲ期臨床試驗已在東北大學啟動。TM5614為日本研發的藥物，從探索、優化、非臨床GLP試驗、GMP合成和製劑化，再到I期～Ⅲ期試驗（醫生主導臨床試驗）所有流程均由東北大學研發完成。
惡性黑色素瘤在日本屬於罕見疾病，發病率僅為每10萬人1.5～2例，全國患者總數約5000人；而在美國，該病則是高發皮膚癌，發病率達每10萬人21例，患者總數約141萬人。
隨著抗PD-1抗體「納武利尤單抗」等免疫檢查點抑制劑的問世，惡性黑色素瘤的治療取得了重大進展。此外，抗CTLA-4抗體「伊匹木單抗」已經研發成功，能夠提升原本20%左右的抗PD-1抗體單藥客觀緩解率的聯合療法也已經投入使用。然而，聯合療法因可能出現誘發自體免疫性疾病的嚴重副作用，停藥發生率較單藥治療高出4倍，加之高昂的醫療費用問題，業界迫切希望開發出無副作用且能提高客觀緩解率的口服藥物。
在Ⅱ期醫生主導臨床試驗中，使用PAI-1抑制劑TM5614對27例患者進行的治療結果顯示，治療後第8周時的客觀緩解率為25.9%（7例，其中1例完全緩解，6例部分緩解），包含病情穩定在內的疾病控制率達66.7%（基於PPS評估）。
Ⅱ期試驗的主要評估指標聯合用藥第8周時的客觀緩解率達到25.9%，這一結果顯著超過了目前已獲得許可的療法——納武利尤單抗＋伊匹木單抗聯合用藥的歷史對照數據（客觀緩解率13.5%）。值得關注的是，儘管該聯合用藥方案的週期很短，僅為兩個月，其療效卻大幅超越了納武利尤單抗＋伊匹木單抗聯合療法。而且，在納武利尤單抗無效病例中，納武利尤單抗與TM5614聯合用藥引發的7例嚴重副作用案例中僅2例肝功能障礙被認為與試驗藥物有潛在因果關係。這表明該療法相較於納武利尤單抗＋伊匹木單抗聯合用藥具有更高的安全性。
本次Ⅲ期臨床試驗是一項以124例無法根治切除的惡性黑色素瘤患者為對象，旨在驗證納武利尤單抗和TM5614聯合用藥有效性與安全性的隨機、安慰劑對照、雙盲、醫生主導的臨床試驗，計劃在東北大學醫院等日本全國18家醫療機構（東北大學醫院、札幌醫科大學附屬醫院、弘前大學醫學部附屬醫院、自治醫科大學附屬埼玉醫療中心、國立癌症研究中心東醫院、國立癌症研究中心中央醫院、癌症研究會有明醫院、新潟縣立癌症中心新潟醫院、靜岡縣立靜岡癌症中心、名古屋市立大學醫院、筑波大學附屬醫院、岐阜大學醫學部附屬醫院、島根大學醫學部附屬醫院、愛媛大學醫學部附屬醫院、九州大學醫院、九州癌症中心、熊本大學醫院、鹿兒島醫療中心）開展。
東北大學醫院皮膚科副教授藤村卓（供圖：科學新聞社）
研究負責人藤村卓副教授（東北大學醫院皮膚科，見照片）就本次Ⅲ期臨床試驗的意義及未來規劃表示：「試驗藥物TM5614是一款有望成為罕見癌症重要治療藥物的口服藥物，並已於去年獲得日本厚生勞動省認可的罕見病藥品資質。我們很高興能夠以獲取藥品許可為目標啟動Ⅲ期臨床試驗。本次試驗是由眾多日本皮膚科罕見癌症領域專家共同參與的大規模臨床試驗項目。在日本人群之中，能夠在可能具有不同遺傳背景的群體中進行藥物有效性驗證，這對於患者治療也意義非凡。我們將按計劃在未來一年半內完成患者招募，預計在三年後公佈研究結果。我們期待TM5614與納武利尤單抗聯合療法能夠成為無法根治性切除的黑色素瘤的二線治療藥物，並作為標準治療的一環在日本及全球範圍內推廣。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
