北海道大學研究生院獸醫師學研究院的前川直也特任助教、今內覺教授，大阪公立大學研究生院工學研究科的中西猛副教授、立花太郎教授，日本東北大學研究生院醫學系研究科的加藤幸成教授的研究團隊發表研究成果稱，開發出了犬類的抗免疫檢查點分子（CTLA-4）的抗體藥物，並確認其對進展期犬類惡性腫瘤具有抗腫瘤效果。實驗對象的12隻犬均為接受過PD-L1抗體單獨治療仍出現腫瘤生長的病例。雖觀察到部分不良反應，但均在治療藥物的可接受範圍內。研究還顯示，抗CTLA-4抗體聯合治療對產生PD-L1抗體耐藥的犬類也展示了有效的可能性。相關研究成果已發表在國際學術期刊《Frontiers in Immunology》的5月20日刊上。
圖1 抗CTLA-4抗體與抗PD-L1抗體聯合治療的腫瘤縮小效果（供圖：北海道大學）
針對口腔內惡性黑色素瘤，實施抗PD-L1抗體治療後腫瘤仍在生長（聯合治療前）。抗CTLA-4抗體與抗PD-L1抗體聯合治療後，第10周時病灶1形成壞死竈（白色區域），病灶2消失（部分有效）。
隨著近年來獸醫師醫療技術的進步，寵物呈現長壽化趨勢，但伴隨而來的是老齡化癌症（惡性腫瘤）發病率上升。腫瘤約佔犬類死亡原因的三成。
犬類癌症通常採用外科切除、放療、化療（抗癌劑治療）的治療方法，但多數病例無法根治。人類醫學領域除了上述療法外，還有采用免疫檢查點抑制劑的免疫療法。
此前研究團隊已在世界上首次開發出針對犬類癌症的抗PD－L1免疫療法，並通過北海道大學動物醫療中心等的臨床試驗證實了其有效性。然而該療法雖然對進展期惡性腫瘤有效，但僅部分犬出現腫瘤縮小，需進一步探索聯合療法等改進方案。
癌細胞通常會被免疫系統攻擊，但部分會獲得免疫逃逸（抑制）機制。當癌細胞與被稱為PD-L1的蛋白質結合後，免疫細胞會停止攻擊癌細胞。而阻斷這種結合可激活抗腫瘤免疫（免疫療法）。由於PD-1、PD-L1等在免疫應答調節中起重要作用而被稱為免疫檢查點分子，以其為靶點的藥物則被稱為免疫檢查點抑制劑。
因此，此次研究團隊新製備了與犬CTLA－4結合併抑制免疫抑制作用的抗CTLA－4抗體，並在犬免疫細胞培養體系中驗證了其效果。
結果顯示，抗CTLA-4抗體單獨使用即可促進細胞介素產生，表現出免疫激活效果。並且與抗PD-L1抗體聯合用藥時，顯示出比單獨抗體更高的免疫激活效果。
在實際犬類治療中，12只接受聯合治療的犬有4隻（33%）出現治療相關不良反應，其中3隻（25%）為3級（嚴重）不良反應，但與人類報告相似，這些副作用被認為屬於治療藥物的可接受範圍內。
在評估治療效果的6隻犬中，5隻腫瘤繼續進展，1隻出現腫瘤縮小，判定為部分生效。
人類醫藥開發也納入考量
今內教授表示：「我們團隊此前已報導過免疫檢查點抑制劑能使犬類腫瘤衰退，但和人類一樣僅對部分個體有效。目前我們正在開展多種提升療效的研究，此次確認了聯合使用CTLA－4抗體的有效性。動物自然發生的腫瘤和傳染病與人類疾病存在諸多相似點，可作為人類疾病治療模型開展各類臨床研究。北海道大學研究生院獸醫師學研究院今後將繼續開展面向人類藥物開發的轉化研究。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Frontiers in Immunology
論文：Development of caninized anti-CTLA-4 antibody as salvage combination therapy for anti-PD-L1 refractory tumors in dogs
DOI：doi.org/10.3389/fimmu.2025.1570717
