日本大阪大學研究生院醫學系研究科的竹內惠裏子招聘教員、安水良明博士生（研究當時，現為美國耶魯大學助理研究員）、望月秀樹招聘教授（獨立行政法人國立醫院機構大阪刀根山醫療中心院長）、大阪大學研究生院聯合兒童發展學研究科的村山繁雄特任教授、長野清一特任教授等人的研究團隊，全球首次通過對ALS（肌萎縮側索硬化）患者的腦和脊髓進行單個細胞水平上的同時解析，發現了患者脊髓運動神經中顯示「神經過度興奮」狀態的基因表現產生了變化。相關成果已發表在《Brain》上。
圖1 ALS患者脊髓各細胞的狀態變化（供圖：大阪大學）
由腦、脊髓的運動神經麻痹導致全身肌力低下的ALS治療十分困難，目前仍沒有確切的方法能阻止病情的發展。在既往的研究中，雖然已知許多ALS患者體內的蛋白質TDP-43會在神經中形成異常團塊，但對於「為何運動神經容易損壞」以及「神經以外的細胞是如何參與其中的」等問題一直不清楚。
由於既往的基因解析只能獲得組織整體的平均資訊，無法準確調查每個細胞的差異，因此研究團隊此次在單細胞核水平上解析了腦和脊髓的所有細胞，詳細調查了ALS中哪些細胞都發生了怎樣的變化。
首先，研究團隊對ALS患者和無運動神經疾病之人的腦、脊髓中約13萬個細胞進行了單細胞核多組學解析，對神經和膠質細胞等多種細胞種類進行了分類，繪製了涵蓋所有細胞的腦和脊髓地圖。通過解析這些數據，在全球首次查明，在脊髓的運動神經中，GRM5基因表現強烈，從而導致使神經興奮的麩胺酸的作用可能變得過強。此外還發現，負責神經資訊傳遞和營養補給的寡樹突膠細胞部分減少，神經之間的協作遭到破壞。
此外研究團隊還發現，容易患ALS的患者的遺傳特徵大多集中在腦內的免疫細胞小膠質細胞中，根據這些結果可知，ALS不僅是運動神經本身發生異常，而且是神經與周圍細胞相互影響的細胞間網路層面的疾病。
上述研究有望促進抑制運動神經過度興奮的藥物以及調整小膠質細胞功能的治療方法的開發。此外，對ALS疾病的理解也會改變，今後不僅是神經，「支撐神經的細胞」也有可能成為治療的重要靶點。
長野特任教授表示：「ALS是致病原因和根治方法尚不明確的運動神經疑難病，但隨著技術的進步，我們得以分別調查包括數量稀少的運動神經在內的許多腦和脊髓細胞的狀態變化，並獲得了新的見解。希望能通過該成果開發出有效的治療方法。目前，我們正在推進與多家企業開展共同研究開發的協議。正在與其中一家公司探討核酸藥物的可能性。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Brain
論文：Single-Nucleus Multiome Shows Motor Neuron Glutamate Overactivation in Amyotrophic Lateral Sclerosis
DOI：doi.org/10.1093/brain/awaf426
