目前，全球存在數千種罕見疾病，其中約80%是由特定蛋白質的基因發生先天性缺失或突變引發的遺傳性疾病。針對這類疾病，從體外補充所缺失蛋白質的「蛋白質補充療法」作為有效的治療方法得到普及，其全球市場規模已超過1萬億日元，預計未來還將進一步增長。
圖1日本東北大學研究生院工學研究科梅津光央教授（供圖：東北大學）
然而，傳統的蛋白質補充療法存在巨大壁壘。一是給藥後的蛋白質在體內未必能夠充分具有活性及穩定性；二是為獲得治療效果，需要大劑量、頻繁給藥，這會給患者帶來身體與經濟上的負擔，還會增加副作用的風險。日本東北大學的初創企業Revolka與我們的研究團隊共同推進的本項目，是一項旨在通過「進化分子工程學」、「AI」與「mRNA（傳訊RNA）藥物」相互融合，打破上述壁壘的雄心勃勃的嘗試。
圖2 攻克蛋白質補充療法與mRNA治療法難題的新型療法的構建（供圖：東北大學）
本研究的最大特點在於，並非「原樣」補充缺失的蛋白質，而是將其作為擁有超越天然序列功能的「Gain of Function（GOF：功能獲得型）」蛋白質進行遞送。自然界中存在的野生型蛋白質並不一定已被優化為適用於治療藥物的形態。例如，在血友病B的治療中，現已發現相較野生型凝血活性高出8倍的突變體，且已證實利用該突變體可實現治療效果的飛躍性提升。若能像這樣人為改造蛋白質的胺基酸序列，使其活性及穩定性實現飛躍式提升，便可同時實現給藥劑量的降低與用藥安全性的提升。這正是我們所追求的「新一代生物藥物」的形態。
要從海量的氨基酸組合中篩選出具備目標功能的突變體，是一項難度極高的工作。在此環節發揮核心作用的，是東北大學開發的「AIProtein®」技術。該技術融合了可在試管內模擬進化過程的「進化分子工程學」，與先進的「機器學習（AI）」技術。AI可從實驗獲得的少量數據中，學習蛋白質結構與功能的關聯，預測下一步待驗證的最優序列。通過運用該技術，我們得以在短時間內精準設計出傳統方法無法實現的、「可同時優化多項功能及物理性質（活性、穩定性等）的蛋白質」。
作為將設計完成的高性能GOF酶遞送至患者體內的手段，本項目重點關注的是「mRNA」。mRNA技術因新型冠狀病毒疫苗一舉成名受到廣泛關注，而將其應用於治療藥物亦有巨大優勢。傳統的重組蛋白質製劑，需在巨大的生物反應器中讓細胞生產蛋白質，再經過複雜的純化工序完成製造；而mRNA治療藥物，是通過給藥作為蛋白質設計藍圖的mRNA，將患者自身的細胞作為「製造工廠」加以利用。
這不僅可補充僅在細胞內發揮功能的酶，還有望控制製造成本、縮短研發周期。可以說，這是將AI設計的「最強設計藍圖」以mRNA的形式遞送進入體內，直接在體內生產高性能治療藥物的機制。本項目通過將該mRNA遞送技術與GOF酶相結合，旨在實現傳統治療法難以達成的、在細胞內環境中高效發揮治療效果。
「設計超越自然的蛋白質，以mRNA形式完成遞送」。憑藉這一革新性的技術路徑，我們將提出一種全新的治療模態，可實現傳統蛋白質補充療法無法取得的效果：「在細胞內發揮治療效果」「規避蛋白質藥物複雜的製劑開發環節」「實現藥效長效持續，並解決免疫刺激問題」。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
