國立研究開發法人日本醫療研究開發機構（AMED）正在實施一項啟動與2024年，為期5年的「智慧生物製藥研究支援事業」項目。為推動日本自主研發出創新型生物藥品，該項目以「升級至臨床試驗」為目標。目前共有19個下屬項目正在推進，我們將分多期介紹這些具備開發潛力的「生物藥品原石」。
圖1 日本東北大學研究生院醫學系研究科加藤幸成教授（供圖：東北大學）
近年來，抗體藥物在生物藥品銷售額中的佔比攀升至極高水平。除常規的免疫球蛋白G（IgG）外，雙特異性抗體（BsAb）、小分子化抗體（scFv及奈米抗體）等各類結構形式的抗體相繼被開發成功，抗體在抗體藥物偶聯物（ADC）、T細胞誘導療法（TCE）、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）療法等各種使用抗體的模態中的應用日益活躍。尤其是BsAb與ADC組合（BsAb-ADC）的臨床應用愈發盛行，海外癌症相關學術會議中，BsAb-ADC臨床試驗的講題隨處可見。但目前對於何種靶點分子組合更優、何種特性的抗體更好等問題尚未得到明確答案。此外，針對實體瘤的CAR-T療法，儘管眾多製藥企業及學術界研究人員均在攻關，但全球範圍內至今尚無一款產品上市。綜上不難看出，該領域仍存在諸多亟需解決的問題。日本東北大學並未聚焦競爭日趨激烈的模態開發，而是專注深耕於最基礎的單源抗體研發。在生物藥品研發領域，單源抗體開發或許是最低調樸實的工作，但每日都能體會到抗體製備的博大精深。
圖1 流式細胞分析技術（供圖：東北大學）
迄今為止，東北大學始終聚焦於癌細胞特異性抗體（CasMabR）的研發。無論抗體應用於何種模態，對正常組織的毒性始終令人擔憂，但僅在癌細胞中高表達的分子十分有限，理想的靶點分子已經枯竭。由此我們認為，即便相關分子在正常細胞中也高表達，只要能製備出無副作用的抗體藥物，難治性癌症治療方法的開發就能一舉取得進展。基於這一思路，在AMED既往項目——「創新性生物藥品創製基礎技術開發事業」及「尖端生物新藥創製基礎技術開發事業」實施的10年間，我們為解決這一問題開展了創新性技術研發，累計向企業輸出了56項抗體種子。「智慧生物製藥研究支援事業」啟動至今尚未滿2年，我們已將2種針對膜蛋白的CasMab輸出給了企業。
圖2 CO₂培養箱（供圖：東北大學）
即便嘗試檢測正常細胞與癌細胞中表達的蛋白差異，也幾乎無法發現二者在氨基酸突變或糖鏈結構上的區別，但我們已能夠通過自主開發的方法，獲得可特異性識別癌細胞中可見的細微結構變化的CasMab。針對乳腺癌、胃癌中高表達的HER2的CasMab已完成了向企業的技術輸出，相應CAR-T療法已於2024年1月在美國啟動臨床試驗，截至目前完全沒有收到毒性相關報告。未來，東北大學仍將以快速、高精度製備針對難治性癌症的CasMab為目標，持續推進研發工作。如前所述，抗體製備是一項非常低調樸實的工作，但研究室配備了大量檢測設備（流式細胞分析技術：目前14臺），正進行高通量抗體製備；同時使用大量培養設備（CO2培養箱：目前32臺），實施大規模的抗體生產。我們將通過這樣低調樸實的工作，持續向製藥企業進行輸出。
我們認為，學術界專注於開發獨具原創性的藥物種子，成果移交製藥企業後，由製藥企業主導負責臨床試驗，這才是正確的職責分工。從學術界到企業的種子輸出固然是重要課題，但絕非最終目標。將藥物種子推進至臨床試驗階段、送到患者身邊，拯救沒有治療方法、飽受病痛煎熬的患者才是重要的。未來我們也將接連不斷地開發CasMab，為攻克難治性癌症砥礪前行。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
