在當前的癌症治療領域，採用小分子化合物或抗體藥物的分子靶向藥物，因對特定靶標因子具有高親和性，已成為治療的主流手段。但這些傳統療法大半以「單一基因（或蛋白質）」為靶點，在多條信號轉導電的路失調、且由異質性細胞群形成的癌症中，無法獲得充分治療效果的情況屢有發生。
圖1 廣島大學研究生院醫系科學研究科高橋陵宇副教授（供圖：廣島大學）
此外，傳統癌症治療還存在兩大壁壘。第一，存在大量基因雖與癌症的惡性進展及轉移密切相關，但由於受蛋白質結構問題（Undruggable target）的限制，現有分子靶向藥物難以對其進行調控；第二，對單一分子的抑制會引發代償性信號激活，最終導致腫瘤獲得「抗藥性」，這會嚴重惡化患者的預後。社會各界迫切期待創製出可攻克上述難題的新型治療模式。
為打破這一現狀，我們將目光投向了作為新一代抗癌藥物的核酸藥物，尤其是非翻譯型RNA的一種——微RNA（microRNA:miRNA）。miRNA具有現有藥物不具備的的「多分子靶向能力」，能以單個分子對帶有互補序列的多個靶傳訊RNA（mRNA）的表達進行廣譜性抑制。
圖2 miR-3140-3p/LNP製劑（MIRX006）的開發（供圖：廣島大學）
研究團隊在既往研究中已獨立發現特定miRNA「miR-3140-3p」具有極強的抗腫瘤效果。對於癌症這類同時存在多種基因異常或複雜信號調控紊亂的疾病，可全面靶向多條信號通路的miR-3140-3p，有望成為極有效的新藥研發種子。本研究將miR-3140-3p作為核酸藥物的主要成分，旨在實現傳統分子靶向藥物無法達成的「杜絕抗藥性的癌症治療」。
核酸藥物實現實用化的最大壁壘，在於向靶組織的遞送效率、生物體內的穩定性，以及避免對正常組織產生副作用。本研究為最大限度發揮miR-3140-3p的潛能，正同步開發高度腫瘤選擇性遞送系統。
具體利用了實體瘤周圍微環境相較於正常組織呈「酸性（低pH）」的生理學特徵。本研究設計了以僅在特定酸性條件下可被細胞攝取的「pH 響應性脂質」為材料的脂質奈米顆粒（LNP），藉此構建了一套可兼顧保持血液中穩定存在、到達腫瘤組織時響應酸性環境並高效釋放導入miRNA的遞送系統。本技術的目標是，實現即便全身給藥也能將副作用降至最低、同時具備極高治療效果的藥物遞送。
本研究將具備強效抗腫瘤活性的「miR-3140-3p」與「腫瘤選擇性遞送技術」相融合，推進了全身給藥型新型核酸候選藥物「MIRX006」的開發。研發工作將圍繞以下兩大主軸開展：第一是生物學評價，旨在通過跨癌種的有效性驗證、詳細作用機制的闡明，以及安全性試驗法，積累非臨床數據；第二是物性方面的相關研究與生產開發，旨在實現脂質奈米顆粒優化，並確立面向藥品開發的生產工藝。
通過深化這兩大方向的研究，將切實推動MIRX006實現「臨床進階（進入臨床試驗）」。本研究的完成，不僅將會為難治性癌症患者提供新的治療選擇，也將為日本核酸藥物研發技術平台的確立做出重大貢獻。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
