開發日本原創的創新生物藥物，是醫療與製藥領域的一項緊迫課題，其中，針對難治性疾病的核酸藥物研發備受期待。核酸藥物作為一種新型成藥模態，能夠直接調控傳統小分子藥物和抗體藥物難以靶向的基因而備受矚目。另一方面，如何降低對作用、向目標器官高效遞送等課題依然存在。
大阪大學研究生院藥學研究科的小比賀聰教授
我們長期以核酸化學為基礎開展研究，全球率先成功創製出了橋連型人工核酸。近年來，我們除了開發旨在提升核酸藥物有效性的人工核酸，以及建立可提高藥物安全性的化學修飾技術外，還著力研發可實現藥物向腦、肌肉等靶組織遞送的遞送技術。基於上述成果，我們不僅攻克了核酸藥物面臨的多項課題，還在一系列非臨床試驗中，驗證了搭載人工核酸的核酸藥物的有效性與安全性。
圖1研究課題的概要（提供：大阪大學）
本研究課題在大阪大學藥學研究科、大阪大學醫學系研究科、京都大學醫學研究科，以及專業從事核酸新藥研發的初創企業等共同搭建的開放式創新體系下，正在推進針對多系統萎縮症、巴金森氏症、肌營養不良症等難治性疾病的核酸藥物研發工作。多系統萎縮症及巴金森氏症目前仍以對症治療為主，迫切需要開發可抑制病情進展的根本治療藥物。此外，針對肌營養不良症，近年來雖已有可誘導外顯子跳讀的核酸藥物登場，但仍存在適用患者僅侷限於特定基因突變類型的課題。
為解決這些課題，本研究將針對多系統萎縮症及巴金森氏症的核酸藥物定位為「種子A」，將針對肌營養不良症的核酸藥物定位為「種子B」，按照二者不同的作用機制推進研發。種子A項目中，我們設計併合成了可誘導致病靶標mRNA降解的反義核酸，並在充分考量其對中樞神經系統的遞送性能與給藥時的安全性的前提下開展研究。種子B項目則聚焦於可抑制肌肉病灶相關miRNA功能的抗miRNA核酸，旨在確立有望適用於廣泛患者群體的治療理念。
對於成為種子A、種子B核酸藥物的候選化合物，我們通過細胞及動物模型開展評估，持續推進了兼顧有效性與安全性的序列設計及化學結構優化。最終，兩個種子項目均成功發現了有望實現高治療效果的有潛力的候選化合物。目前，著眼於未來的臨床應用及產業化，我們正在推進建立可匹配生產規模的合成方法、完善保障產品品質的分析方法，同時已著手開展安全性預備試驗。
今後，我們將在AMED（國立研究開發法人日本醫療研究開發機構）「智慧生物製藥研究支援事業」的框架下，通過穩步開展非臨床安全性試驗法、藥代動力學試驗與脫靶效應探索，並推進構建符合監管要求的數據包，力爭實現種子A與種子B兩個項目「臨床進階」的目標。此外，我們將通過產學研合作及企業協同，切實推動研究成果的社會落地，最終目標是將這些源自日本的核酸藥物，提供給飽受這些疾病困擾的患者們。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
