京都府立醫科大學研究生院醫學研究科的木下真央助教與該校附屬醫院的佐和貞治院長、東京科學大學綜合研究院難治疾患研究所的內田智士教授等人共同開發出了利用傳訊RNA（mRNA）製造針對銅綠假單胞菌抗體的新一代抗體療法。研究人員設計了一種小型抗體的mRNA，這種抗體能夠給銅綠假單胞菌針狀結構「T3SS」加蓋。通過投放該抗體，證實對接種了患者來源多重耐藥銅綠假單胞菌的免疫缺陷小鼠具有優異的治療效果，因而有望作為防治多重耐藥銅綠假單胞菌的對策。相關成果已發表在期刊《Nature Communications》的4月9日刊上。
圖1.小鼠治療實驗。A.實驗概要；B.正常小鼠感染模型的生存率；C.免疫缺陷小鼠感染多重耐藥兼高毒力銅綠假單胞菌後的生存率。（作者參考《Nature Communications》刊載圖製作，供圖：京都府立醫科大學）
多種抗菌藥物無效的多重耐藥菌（AMR）正在全球範圍內持續增加，據估計，2019年其直接致死人數達到127萬，預計到2050年其致死人數將超過癌症。其中，80%的死亡病例是以銅綠假單胞菌為代表的6種細菌導致。
銅綠假單胞菌雖然不感染健康人群，但會感染免疫力低下人群，引發肺炎和尿路感染。目前已知其通過具有針狀結構的Ⅲ型分泌裝置（T3SS）向寄主細胞內注入毒素，進而破壞細胞。
此次研究團隊設計了以T3SS為靶點的抗體編碼mRNA，並探討了讓抗體在體內產生，從實體層面封閉T3SS從而抑制毒素注入的治療方法。
首先，研究團隊設計了僅由Y字形IgG抗體頂端抗原結合部位構成、編碼「scFv-m166」（小型抗體）的mRNA。同時設計了編碼包含抗體抗原結合部位以外的Fc區域抗體的mRNA，以及編碼僅含與銅綠假單胞菌無關的抗原結合部位抗體（對照組）的mRNA，並開展了將各類mRNA包裹於脂質奈米顆粒中後，對小鼠進行靜脈給藥的實驗。
AlphaFold3（蛋白質三維結構預測模型）預測出小型抗體能夠結合銅綠假單胞菌T3SS針尖對應部位，而通過結合兩個分子的抗體或能強力抑制毒素注入。
在先給藥mRNA、後接種銅綠假單胞菌的（預防模型）實驗中，對照組（未給藥mRNA）小鼠在1～2天內全部死亡，小型抗體組約80%存活，展現出顯著的治療效果。含Fc區域的抗體組存活率次之，同樣表現出較高的生存率。
在先接種銅綠假單胞菌、後給藥mRNA的（治療模型）實驗中，對照組（未給藥mRNA）同樣全部死亡，小型抗體組生存率約80%，展現出顯著的治療效果，含Fc區域的抗體組生存率約50%。
臨床上，多重耐藥銅綠假單胞菌感染免疫力低下患者已成為一項難題。為此，研究團隊開展了模擬這一臨床場景的實驗。
對免疫缺陷小鼠接種患者來源多重耐藥銅綠假單胞菌，比較蛋白抗體（非mRNA）與現有抗菌藥物（粘菌素）的給藥效果時，結果顯示蛋白抗體治療組的生存率較高。
此外，分別給予小型抗體和含Fc區域抗體的mRNA時，兩組生存率均顯著高於蛋白抗體組，其中小型抗體組顯示出更高的生存率。
在此基礎上，研究團隊開展了小型抗體和含Fc區域抗體分別與現有藥物聯用的實驗。
結果顯示，小型抗體與現有藥物聯用實現了100%生存率，而含Fc區域抗體與現有藥物聯用的生存率僅約50%。
研究證實，給藥後的「scFv-m166」可在肝臟中產生抗體，且因抗體實現了小型化，比含Fc區域的抗體更易到達作為感染部位的肺深部。常規尺寸抗體的肺部到達率低曾是一項技術難題。
使用脂質奈米顆粒包裹小型抗體的mRNA並靜脈給藥後，數小時內血中的抗體濃度便會上升，給藥後數天內可在肝臟持續產生抗體。研究團隊認為，抗體因僅保留抗原結合部位從而實現小型化，不僅減少了免疫激活引發的發炎反應等副作用，還通過機體固有的免疫力清除了銅綠假單胞菌。
針對傳染病的抗體藥物雖療效確切，但因成本高昂，缺乏現實可行性。相比之下，基於mRNA的療法有望降低成本，且具備廣泛的應用潛力。
佐和院長表示：「與既往蛋白抗體療法相比，本方法採用mRNA，具有解決成本和速度兩大難題的潛力。我認為，本次開發的技術是一項有希望發展城為針對包含細菌、病毒在內的各類傳染病的新型免疫療法的新型醫療技術。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Nature Communications
論文：Fc-Free Single-Chain Antibody mRNA Therapy for Airway Infection of Multidrug-Resistant Pseudomonas aeruginosa
DOI：10.1038/s41467-026-71040-8
