日本國立研究開發法人理化學研究所（簡稱理研）生命機能科學研究中心神經幹細胞研究團隊的福井雅弘研究助理、影山龍一郎團隊負責人等人組成的國際聯合研究團隊，利用可激活具備分化為神經元與膠質細胞能力的神經幹細胞的全新技術，成功改善了阿茲海默症模型小鼠的病狀。該成果有望推動開發阿茲海默症的新療法以及闡明大腦的老化機制。相關研究成果已發表在《Cell Reports》的4月9日刊上。
圖1 通過iPaD實現神經幹細胞的「返老還童」，改善阿茲海默症狀（供圖：理化學研究所）
對記憶、學習、認知功能等大腦活動至關重要的神經細胞是由神經幹細胞產生的。神經幹細胞在生物的胚胎期活躍增殖，產生大量神經元，促進大腦的發育。出生後，大腦的部分區域仍會發生終身產生新神經元的「神經發生」，尤其是在海馬體中，神經幹細胞被激活產生新的神經元，在學習和記憶中發揮著重要作用。隨著年齡增長，神經幹細胞的功能會下降，這被認為是神經發生減少和認知功能下降的原因之一。
阿茲海默症是具有代表性的癡呆症，已知患者腦內會積蓄β澱粉樣蛋白，同時神經發生也處於低下狀態，因此激活神經發生或可改善認知功能。
然而，既往研究存在一個難題，即使暫時激活了神經發生，也很難減少β澱粉樣蛋白的積蓄，無法達到根本性治療。此外，研究還發現如果過度激活神經幹細胞，會造成細胞耗竭，最終導致神經發生無法進行。
為此，研究團隊此次應用了可將因老化而功能衰退的小鼠神經幹細胞恢復至「年輕狀態」的iPaD技術。該技術由研究團隊於2022年開發，通過激活在胚胎期大腦中強烈表達的Plagl2基因，同時抑制在老化神經幹細胞中高表達的Dyrk1a基因。
研究團隊利用慢病毒將iPaD導入阿茲海默症模型小鼠的海馬體，觀察了其對神經發生、β澱粉樣蛋白積累及認知功能的影響。
結果顯示，神經幹細胞的活化及新神經元的產生得到了顯著促進。此外，在海馬組織中，β澱粉樣蛋白凝集形成的β澱粉樣蛋白斑塊面積與對照組相比顯著減少。其效果不僅在神經發生活躍的區域得到了確認，在周邊組織同樣有所體現。
為進一步驗證其對認知功能的影響，研究團隊使用阿茲海默症模型小鼠進行了測量空間記憶的巴恩斯迷宮實驗。
該實驗以小鼠根據記憶從多個孔中找到出口所需的時間和移動距離為指標，分析結果發現，通過iPaD激活神經發生，有助於改善小鼠的空間記憶及學習能力。
最後，為了闡明iPaD的作用機制，研究團隊全面調查了導入組與非導入組大腦中表達存在差異的基因。
結果發現，在導入組中，Prkag2基因等多個基因的表達顯著降低。
因此，研究人員在海馬體中分別抑制上述基因的表達後，發現神經發生得到了顯著促進。在分別抑制了上述基因的各小鼠的海馬體中，未成熟神經元（DCX陽性細胞）數量均有所增加，同時β澱粉樣蛋白斑塊的面積也顯著縮小。其中，抑制Prkag2基因展現出的效果最為突出。
福井研究助理表示：「本研究表明，通過恢復神經幹細胞的功能，或可改善認知功能。在實驗推進過程中，當發現激活神經發生還能減少β澱粉樣蛋白時，我們既感到驚喜，也對後續的研究充滿信心。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Cell Reports
論文：Activation of neurogenesis improves amyloid-β pathology and cognitive function through AMP kinase signaling in Alzheimer's disease model mice
DOI：10.1016/j.celrep.2026.117250
