科學研究 - 日本東北大學通過人體試驗確認PAI-1抑制劑「TM5614」具有抗老化效果

日本東北大學研究生院醫學系研究科的宮田敏男教授、廣島大學、東海大學、Renascience公司等組成的研究團隊，在國際長壽競賽「XPRIZE健康壽命獎」半決賽臨床試驗（特定臨床研究）中證實，健康高齡人群在口服PAI-1抑制劑TM5614四個月後，生物學年齡平均年輕了2～3歲。PAI-1抑制劑TM5614在人體基因、基因修飾（表觀基因組）、蛋白質與細胞層面上均展現出了抗老化效果。本次研究成功的關鍵，是採用了通過全面改善老化內環境來重塑機體穩定狀態的全新研發思路。研究團隊力爭在8月入圍總決賽後，聯合日本、美國、沙烏地以及臺灣等國家與地區，開展受試者規模超百人的國際聯合大型臨床試驗。

圖1．生理年齡年輕化（供圖：東北大學）
通過使用外周血白血球進行DNA甲基化分析，採用Horvath法（A）和PC Horvath法估算生物學年齡。結果顯示生物學年齡年輕了2～3歲。

在發達國家，社會的超老齡化不斷加快，居民平均壽命與健康壽命之間存在約10年的差值，已成為重大社會課題。如果能改善伴隨年齡增長而出現的癌症、動脈硬化、慢性阻塞性肺病、糖尿病、慢性腎病、腦血管疾病、癡呆症、肌肉減少症、骨質疏鬆等，將有助於延長健康壽命。

PAI-1分子不僅在癌細胞中，在老化細胞中也大量表達，從而幫助癌細胞和老化細胞逃避免疫系統的清除。由宮田教授研發的PAI-1抑制劑TM5614在抗癌領域的有效性已進入多項Ⅲ期臨床試驗（慢性髓性白血病、惡性黑色素瘤、血管肉瘤、非小細胞肺癌、胰腺癌），並已取得一定成果。

研究團隊於2025年5月入選XPRIZE健康壽命獎半決賽入圍名單（前40），並於同年8月開始實施半決賽臨床試驗。半決賽入圍團隊必須開展周期4～8周、受試人數5～20人的小規模短期臨床試驗，以此作為半決賽臨床試驗，驗證為期4年的最終總決賽臨床試驗的落地可行性。

研究團隊以20名患有年齡相關疾病（高血壓、2型糖尿病、慢性腎病、高脂血症）、病情穩定且相對健康的50歲以上75歲以下患者為對象，實施了一項為期4個月服用TM5614的非盲法試驗，作為半決賽臨床試驗。將完成了服藥前後檢查的19名患者（平均年齡60.4±5.6歲，男性13人，女性6人）作為有效性評估對象，將接受服藥的20名患者作為安全性評估對象。

在安全性方面，僅出現1例無法排除與TM5614存在關聯性的不良反應（輕度肝功能異常），未觀測到包含出血在內的其餘嚴重副作用。

在有效性方面，儘管4個月的服藥時間相對較短，但確認了可以認為是全身抗老化效果的發現。

首先，研究團隊通過分析DNA甲基化修飾（表觀基因組）來估算生物學年齡。相對於受試者的實際年齡（平均60.4歲），其生物學年齡分別為61.7歲和58.0歲，與實際年齡相近。在服藥4個月後的分析中，採用Horvath法測得生物學年齡為58.3歲（19人中有15人下降），採用PC-Horvath法測得生物學年齡為56.1歲（19人中有18人下降），展現出顯著年輕化。此外，老化相關microRNA（SA-miRNA）也顯著下降，表明誘導老化的基因表現調控得到了緩解。

研究團隊使用基於適配體（核酸抗體）的SomaScan分析法，解析了7596種血漿蛋白。結果顯示，顯著增加的蛋白質有356種（4.7%），顯著減少的蛋白質有199種（2.6%）。在19名受試者中，許多人呈現出相同的變化趨勢，並且發現了多個確認存在顯著波動的蛋白質。最終確認了與抗老化作用相關的多種蛋白質的變化，提示其可能與抗炎作用、巨噬細胞功能改善、骨及肌肉組織形成改善、認知功能及神經生理功能改善、抗血栓作用、脂質代謝改善、內質網（ER）壓力改善等與抗老化相關機制有關。

使用表面標誌物對外周血中的免疫細胞進行分群分析後發現，伴隨老化而增加的NK細胞數量減少（19人中有14人減少），樹突狀細胞數量增加（19人中有12人增加）。這提示針對老化細胞等的免疫監測功能可能得到了提升。

外周血中的造血幹細胞/祖細胞數量會隨年齡增長而不斷減少，但給藥後造血幹細胞/祖細胞數量顯著增加（19人中有15人增加），尤其是被認為隨年齡增長淋巴細胞生成量下降的誘因之一的多能祖細胞MLP數量增加（19人中有15人增加）。此外，對造血幹細胞/祖細胞中的基因表現進行全面分析後發現，顯示其分化階段的基因組出現顯著波動，提示基因表現整體呈現年輕化。

同時還確認到血清氧化壓力標誌物有下降趨勢（19人中有14人下降）。由蛋白質糖化反應生成、被認為是老化指標之一的晚期糖基化終末產物（AGEs）——羧甲基離胺酸（CML）也出現下降（19人中有16人下降）。

本次研究證實，即便短期用藥，該藥物也可在免疫、代謝、骨骼肌肉、認知與神經生理、抗氧化、造血幹細胞等多器官層面，對各類臟器發揮廣譜抗老化功效。這些分子水平的變化是否最終能帶來各器官的抗老化效果，並最終延長健康壽命，還需要進一步的驗證。如果能夠入圍決賽（前10名），這些驗證也將成為可能。

重塑失衡的全身機體穩定狀態

既往的藥物開發以單一疾病、單一靶點、明確的評價指標為前提的。另一方面，「老化」是年齡增長的延伸，並未被劃定為「疾病」，而且具有連續性和較大的個體差異，因此很難將「老化」作為單一疾病來開發藥物。抗老化藥物的實際應用面臨著監管、臨床試驗設計、醫保報銷制度、商業模式等諸多課題。

近年來，不同於以往經典的老化干預方法（飲食療法、運動療法、睡眠療法、補充劑等），基於表觀遺傳重程式設計（細胞年輕化）或老化裂解藥物（老化細胞清除）等新機制的老化干預（治療方法）被提出，其中部分已開始進入臨床試驗。RS5614是一種旨在清除老化細胞的口服藥物。

老化是一種表觀遺傳資訊、代謝、發炎、幹細胞功能等廣泛機體穩定狀態失衡的狀態，在進行老化干預時，重要的不是「改善特定病態」，而是「廣泛改善老化環境，重建整個機體的平衡」這一視角。

老化細胞若無法被免疫系統清除而持續堆積，會持續釋放被稱為老化相關分泌表型的炎性細胞介素和趨化因子，對周圍健康的細胞和組織引發慢性發炎。PAI-1抑制劑是一種能夠跨越多條通路進行綜合干預、有望重建失衡的全身穩定狀態的藥物候學選，它蘊含著改善老化環境、清除老化細胞、使生物學年齡重返年輕、預防和治療多種年齡相關疾病的潛力。

原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部