古橋 和擴（名古屋大學 醫學部附屬醫院腎內科 講師）
|發現調控造血幹細胞功能的新機制
名古屋大學醫學部附屬醫院腎內科的古橋和擴講師等人的研究團隊發現，存在於骨髓中髮夾狀微血管區域的「NO（一氧化氮）高表達造血幹細胞（NO hiHSC）」，可在保持休眠狀態的同時避免免疫細胞的攻擊，且在移植時可長期表現出高再生能力。此外，研究團隊通過骨髓三維成像技術，全球首次揭示：NO hiHSC主要分佈的髮夾狀微血管內皮細胞高表達免疫調控分子CD200，且該CD200的表達經由作為剪切線應力感受器的初級纖毛的刺激進行調控。研究認為，高表達CD200的血管內皮形成了維持NO hiHSC功能的場所。
這些成果表明，血管並非單純的血液通道，還承擔著高效利用血流產生的流體力學刺激，構建可維持幹細胞常態的環境的作用。該成果有望應用於再生醫學及免疫抑制療法。
|造血幹細胞的位置與免疫特權之謎
造血幹細胞是可生成紅血球、白血球等所有血液細胞的細胞，其存在於骨髓中的事實早已為人所知。然而，骨髓具有海綿狀的複雜結構，關於造血幹細胞具體存在於哪個部位，此前一直未形成統一見解。
此外，造血幹細胞具有不易受到免疫細胞排斥的特徵。這被認為是造血幹細胞在「免疫特權」部位長期受到保護、並可在需要時再生血液的原因之一。然而，關於其不受免疫細胞攻擊的原因、免疫細胞對幹細胞的非免疫學作用，以及支撐這一特性的具體機制，此前一直未被闡明。
|NO hiHSC的發現與維持造血幹細胞功能的機制
NO hiHSC存在於髮夾狀微血管區域
研究團隊關注到一個現象：將造血幹細胞移植至不具備移植相容性的同種異體小鼠體內後，部分造血幹細胞未出現排斥反應，並成功在骨髓内存活。對存活造血幹細胞較多的區域進行調查後發現，這些區域正是多見於骨端部的髮夾狀微血管部位（圖1）。
圖1 移植的造血幹細胞
不具備移植相容性的造血幹細胞（黃色）存活於骨髓內的髮夾彎曲狀微血管部位。
研究認為該血管是承受強剪切線應力※1的部位，且存在於此的造血幹細胞高表達NO（一氧化氮），因此研究團隊將該類細胞命名為NO hiHSC。
※1剪切線應力：流動液體以摩擦方式施加於細胞或組織的力。
NO hiHSC具有高再生能力
研究表明，NO hiHSC佔造血幹細胞總數的10%～15%，會高表達CD39、PD-L1等參與免疫調控的分子，以及可與CD200結合的受體（CD200R）。此外，研究還發現，NO hiHSC平時處於休眠狀態，可迴避免疫細胞攻擊，但移植後則具有長期再生血液細胞的作用。
血管內皮微環境維持造血幹細胞
髮夾狀微血管多存在於骨端部分，且CD200表達水平尤其高；這類CD200陽性血管表達有感知剪切線應力的初級纖毛（圖2）。
圖2 CD200高表達血管的位置（左）與具有剪切線應力感受器作用的初級纖毛（右）
CD200高表達血管（紫色）類似NO hiHSC，多分佈於骨端部分（左）；CD200高表達血管表達有初級纖毛（右）。
另一方面，對初級纖毛或CD200缺失的小鼠血管內皮進行檢測後發現，NO hiHSC的特性無法維持。由此可見，初級纖毛可接收剪切線應力，誘導血管表達CD200；進而這些血管可通過CD200維持NO hiHSC的NO表達與幹細胞特性。
|面向再生醫學、癌症幹細胞與免疫調控研究
本研究表明，血流產生的剪切線應力可形成適於造血幹細胞維持的場所，並調控幹細胞的休眠與再生。該成果不僅適用於造血幹細胞，還可應用於多種幹細胞；有望成為通過調控血管週遭環境促進組織再生的新型治療策略。此外，已知癌症組織的血管附近存在癌症幹細胞，本研究揭示的機制也有望推動靶向癌症幹細胞治療方法的開發。同時，「承受強剪切線應力的血管會高表達免疫調控分子」，這一知識還將推動發炎調控與維持健康組織的新型藥物研發。
原文：JST 事業成果 生命科學領域
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Nature
論文：Bone marrow niches orchestrate stem cell hierarchy and immune tolerance
DOI：10.1038/s41586-024-08352-6
