鹽田 倫史（熊本大學 發育醫學研究所 教授）
|發現G4是α-突觸核蛋白聚集的過渡支架，有望用於新藥開發
大腦內突觸核蛋白的蛋白質過度蓄積所引發的神經退行性疾病，被統稱為突觸核蛋白病。例如，伴隨手足震顫、動作遲緩症狀的巴金森氏症便是其中廣為人知的一種。α-突觸核蛋白※1的聚集被認為是巴金森氏症的病因之一，但聚集發生的機制一直不清楚。
本研究揭示RNA高級結構※2——鳥嘌呤四鏈體（以下簡稱G4，圖1）的積聚體可作為過渡支架，促進α-突觸核蛋白聚集。巴金森氏症患者的腦內，絕大多數α-突觸核蛋白聚集體中都有G4共存；在突觸核蛋白病模型小鼠腦內抑制G4積聚後，可大幅抑制α-突觸核蛋白聚集及後續運動功能減退的進展。
※1 α-突觸核蛋白：大量存在於神經末梢的小分子蛋白質。一旦聚集，會引發神經細胞損傷。
※2 RNA高級結構：RNA經摺疊形成的立體結構。其功能隨結構變化而改變。
圖1 鳥嘌呤四鏈體（G4）的結構
這些結果表明，G4積聚體是α-突觸核蛋白聚集的起始點，通過抑制G4積聚可抑制病理進程。此外已有研究指出，G4積聚還參與了有別於巴金森氏症的遺傳性神經退行性病變。
|α-突觸核蛋白為何會發生聚集
隨著老齡化不斷加劇，神經退行性疾病患者數量逐年增多，已成為社會問題之一。巴金森氏症、路易體癡呆等被稱為突觸核蛋白病的神經退行性疾病，均由α-突觸核蛋白在細胞內聚集引發。然而，通常不會聚集的α-突觸核蛋白究竟通過何種機制發生聚集，此前一直未能探明。若能闡明該機制並阻止α-突觸核蛋白聚集，就有可能降低神經退行性疾病的發病風險。
|G4引發α-突觸核蛋白聚集
研究團隊發現α-突觸核蛋白會與屬於RNA高級結構的G4發生強結合，並明確了G4可作為α-突觸核蛋白聚集體的過渡支架發揮作用。此外，對巴金森氏症患者的腦組織進行病理學分析後發現，α-突觸核蛋白聚集體中，約90%存在G4積聚。為探究G4是否可成為α-突觸核蛋白聚集的誘因，研究團隊製備了突觸核蛋白病模型小鼠，並人為提高了其腦內的G4水平。結果顯示，細胞內的α-突觸核蛋白在G4上形成聚集體，誘發了神經退行性變與運動障礙。另一方面，對模型小鼠經口給予具有G4積聚抑制作用的5-氨基乙酰丙酸後，α-突觸核蛋白聚集減少，進行性運動功能減退也得到抑制。
這些結果表明，G4積聚至少是引發α-突觸核蛋白聚集的原因之一。此外，G4積聚由細胞壓力導致的細胞內鈣濃度升高所誘發的。也就是說，從本研究成果可明確，α-突觸核蛋白通過如下機制發生聚集（圖2）。
圖2 G4積聚引發α-突觸核蛋白聚集的機制
|向神經退行性疾病的藥物研發邁進
本研究表明，RNA高級結構——G4的積聚會誘發α-突觸核蛋白聚集。抑制G4的過量積聚，即可防止α-突觸核蛋白聚集與運動功能減退。研究團隊此前曾報告，與阿茲海默症相關的tau蛋白也會在G4作用下發生聚集。基於這些知識，G4積聚並非僅侷限於特定疾病的現象，很有可能共同參與了多種神經退行性疾病的病理進程。
若能開發出抑制G4積聚的藥物，則對於包括突觸核蛋白病在內的所有神經退行性疾病，均有可能在症狀顯現前的階段抑制病理進程。
原文：JST 事業成果 生命科學領域
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Cell
論文：RNA G-quadruplexes form scaffolds that promote neuropathological α-synuclein aggregation
DOI：10.1016/j.cell.2024.09.037
