此前已知生物體內具有體內時間可調控免疫細胞，但其詳細機制尚不明確。九州大學研究生院藥學研究院的鶴田朗人講師、松永直哉教授、小柳悟教授、大戶茂弘特命教授等人組成的研究團隊發現，承擔生物鐘核心功能的BMAL1蛋白可與存在於過氧化酶體中的脂肪酸分解酶MFP2相結合，將MFP2轉運入細胞核內，由此生成乙酰CoA，並通過活化轉錄因子NF-κB，誘導巨噬細胞向促炎性（M1型）轉化。有關研究成果已發表在期刊《Cell Reports》上。
圖1 研究發現，生物鐘蛋白BMAL1將過氧化酶體酶MFP2轉運至細胞核內，核內生成的乙酰CoA通過NF-κB活化促進巨噬細胞發炎。（供圖：九州大學， Created in BioRender. Tsuruta, A. (2026)）
時鐘基因對發炎的影響早已為人所知，例如，風濕病會出現晨僵症狀。為此，甾體類、非甾體抗炎藥（NSAIDs）等多種抗炎藥物相繼得到研發，但仍有多種疾病的發炎無法得到抑制，亟需開發基於新作用機制的抗炎藥物。
為解析發炎應答與近日節律機制之間的關聯、揭示新的發炎調控機制，研究團隊重點聚焦巨噬細胞，自約10年前起便持續開展了研究工作。
首先，研究團隊持續13周向對照組小鼠與巨噬細胞選擇性BMAL1敲除小鼠給予含二乙基亞硝胺（DEN）的飲水，結果發現，發炎標誌物與肝癌標誌物在敲除小鼠中均受到抑制。換言之，研究發現巨噬細胞的BMAL1可促進發炎，促進肝癌發病。
為闡明這一機制，研究團隊通過質譜法分析了與BMAL1結合的核內蛋白，發現過氧化酶體（胞器的一種）中的β氧化酶MFP2可與BMAL1結合併被轉運至核內。MFP2是在過氧化酶體中分解極長鏈脂肪酸，並生成參與蛋白質功能調控與能量生成的乙酰CoA的酶。
測定MFP2缺陷巨噬細胞株的核內乙酰CoA含量後發現，其水平較正常細胞顯著減少。已知發炎轉錄因子NF-κB的組成蛋白p65，可通過以乙酰CoA為受質的乙醯化修飾提升活性。MFP2缺陷巨噬細胞中，NF-κB的功能確實出現了下降。
這一結果揭示，此前一直被認為僅在過氧化酶體中發揮功能的MFP2由BMAL1轉運入核的這一機制，可促進巨噬細胞的發炎反應，加速慢性肝炎向肝癌進展。此外研究還發現，核內MFP2含量表現出BMAL1依賴性的近日節律；在小鼠肝臟中，核內BMAL1較多的時段，核內MFP2也有所增加。
鶴田講師表示：「我們希望通過利用該機制的時間依賴性，結合考慮適宜給藥時機的時間藥物療法（chronotherapy），持續推動針對發炎性疾病與癌症的新治療策略開發。此外，我們已鑑定出可抑制核內MFP2功能的物質，後續將在人類巨噬細胞與患者組織中推進驗證，助力治療藥物研發。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Cell Reports
論文：The circadian clock component BMAL1 enhances inflammatory response of macrophages by nuclear translocation of peroxisomal β-oxidation enzyme MFP2
DOI：10.1016/j.celrep.2026.117480
