小川 亞希子（日本東北大學 研究生院藥學研究科 副教授）
|查明毒性修飾核苷的無毒化機制
按照基因資訊合成蛋白質的RNA，經多種化學修飾後存在於體內，針對其功能與機制的研究正在推進之中。此前雖然已知RNA被分解後會產生修飾核苷※1，但修飾核苷的功能與代謝過程一直不清楚。
本次研究發現，3種修飾核苷對細胞具有毒性，可通過兩種酶的分步處理最終實現無毒化。此外，研究還闡明，若這種代謝機能喪失，會引發糖與脂質代謝的異常，並導致胞器功能喪失。這種代謝途徑在許多物種中均普遍存在，在哺乳類體內可能與糖、脂質的代謝存在深度關聯。
※1 核苷：核苷是構成RNA的原料之一，是糖與鹼基結合形成的化合物，可發生甲基化、乙醯化等化學修飾。
|修飾核苷的功能尚未充分闡明
目前已知RNA存在超過150種化學修飾。RNA修飾參與RNA的功能與穩定性，但RNA經分解與代謝後殘留的修飾核苷的功能尚未得到充分闡明。研究團隊在此前的研究中確立了從血清與尿液中檢測修飾核苷的方法，揭示了生物體内存在種類多樣的修飾核苷；由於部分修飾核苷具有誘導免疫應答的功能，所以可以認為修飾核苷並非單純的最終代謝產物。但目前，絕大多數修飾核苷的功能都不明確。
|查明毒性修飾核苷及其代謝途徑
讓3種修飾核苷無毒化
研究團隊首先將多種修飾核苷施用於人類培養細胞，對比其對細胞增殖與存活的影響。結果顯示，僅有m⁶A（N6-甲基腺苷）、m⁶,⁶A（N6,N6-二甲基腺苷）與i⁶A（N6-異戊烯基腺苷）3種修飾核苷，無論細胞培養條件與細胞類型如何，均表現出毒性。
隨後研究團隊檢測了修飾核苷在培養基中的穩定性。結果顯示，絕大多數修飾核苷可在培養基中穩定存在，而唯獨上述3種修飾核苷會在短時間內消失。研究團隊據此認為，細胞内存在分解m⁶A、m⁶,⁶A與i⁶A的代謝途徑。
聚焦代謝途徑進一步分析途徑後查明，第一階段由腺苷激酶（ADK）使3種核苷發生磷酸化，並使其轉化為m⁶AMP、m⁶,⁶AMP與i⁶6AMP。第二階段由adenosine deaminase-like（ADAL）通過脫氨基化※2將上述產物轉化為肌苷單磷酸（IMP），隨後通過已知的嘌呤代謝途徑處理（圖1）。
※2 脫氨基化：從分子中脫去氨基的化學反應，是調節基因功能的機制之一。
圖1 代謝流程
無論在哪種代謝途徑，腺苷（核苷）均被分解為IMP。
ADAL缺失會引發糖與脂質代謝異常
此前已有研究報導過ADK的功能，但ADAL相關的不明之處仍有很多。為此，研究團隊製備了不攜帶ADAL的小鼠模型，結果發現小鼠出現無法維持正常血糖值的糖代謝異常。研究認為，該現象是由處於代謝中間階段的m⁶AMP、m⁶,⁶AMP與i⁶6AMP蓄積，導致感知機體能量狀態的AMP-activated protein kinase（AMPK）※3功能下降引起（圖2右）。
此外，在不攜帶ADK的小鼠肝臟中，參與脂質代謝的基因表現大幅下調。對細胞內參與脂質代謝的胞器之一——溶體進行分析後發現，具有毒性的m⁶A、m⁶,⁶A與i⁶A引發了溶體功能異常（圖2左）。進一步施用可穩定溶體的化合物後發現，細胞死亡受到抑制，由此證實細胞死亡的原因是胞器損傷。
研究中小川亞希子副教授發現了作為RNA修飾代謝產物存在於生物體內的修飾核苷中存在具有毒性的類型，並實證了相應的解毒途徑。魏範研教授則是RNA修飾與疾病關聯研究領域的開拓者，基於其研究成果，研究團隊報告了修飾核苷代謝相關的新機制。
※3 AMP-activated protein kinase（AMPK）：能量不足時會自動被激活，可抑制能量消耗、或促進產生能量的反應。
圖2 修飾核苷表現出的毒性
|向闡明修飾核苷與疾病的關聯性邁進
本次研究發現，具有毒性的修飾核苷可通過特殊代謝途徑實現無毒化，若該途徑功能喪失，則可引發糖代謝異常與脂質代謝障礙。換言之，這種代謝途徑是生物體的防衛機制。隨著修飾核苷引發的新型病理得以闡明，未來有望深化對修飾核苷與疾病發病關聯性的理解。
原文：JST 事業成果 生命科學領域
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Cell
論文：Adenosine kinase and ADAL coordinate detoxification of modified adenosines to safeguard metabolism
DOI：10.1016/j.cell.2025.07.041
