科學研究 - 用數理模型詮釋慢性蕁麻疹的發病機理，藉助數學的力量實現個體化最佳治療

李聖林
京都大學高等研究院教授
2021年起擔任CREST研究負責人

蕁麻疹是全球每五人中就有一人罹患的常見皮膚病。其發病機理長期以來一直是個謎。京都大學高等研究院人類生物學高等研究基地（WPI-ASHBi）的李聖林教授，從數學家的角度審視皮膚上出現的風疹塊，構建數理模型模擬出了蕁麻疹的病態。她的研究不僅展示了數學方法的有效性，還挑戰了病理機制的闡明，以及為每位患者提供最佳的治療方案。本文走近這位在腦海中自由自在地構建數學公式，為明確難治性皮膚疾病的病理而奮鬥的學者。

缺乏模式動物，發病過程成謎
難題點燃研究者之魂

蕁麻疹雖是常見的皮膚疾病，但其詳細的發病機制尚不清楚。這是因為蕁麻疹是一種只發生在人類、馬和黑猩猩身上的疾病，無法制備小鼠等常規實驗模式動物的緣故。在蕁麻疹中，症狀持續6周以上的「慢性蕁麻疹」治療困難，甚至有長達數年間苦於該病的患者，因此闡明其病理一直是醫學界長期以來的課題。

從數學家的角度出發，採用與以往完全不同的思路來挑戰這一難題的，是京都大學高等研究院的李聖林教授。李教授原本就對圖靈斑圖的形成機制抱有興趣，一直在嘗試通過數理模型來理解生命的發生過程以及動物體表圖案是如何形成的。她認為，人體皮膚上出現的圖案是體內狀態在體表的「顯現」形式，如果能夠構建一個反映體內狀態的數理模型來再現皮疹的形態，那麼反過來，就可以通過該模型從皮膚的形態推斷出體內的狀態。

李教授開啟蕁麻疹相關研究的契機，是蕁麻疹領域權威專家、廣島大學的秀道廣教授（現廣島大學名譽教授）前來詢問「能否用數學方法解析蕁麻疹的皮疹模樣」。用數理方法描述毫無規律的複雜形態，在數學中也是極具挑戰性的問題。李教授是數學家，對蕁麻疹的發病機制一無所知，她起初覺得「絕對不可能，想回絕秀道廣教授」，但與此同時，「看起來無法攻克，所以更想挑戰一番」的念頭也點燃了她心中的研究之火。

皮疹形態的生成模型
不斷優化助力臨床應用

蕁麻疹的主要原因被認為是一種在免疫中起重要作用的化學物質——組織胺的過度釋放導致。皮膚內被稱為肥大細胞的免疫細胞，在過敏原等外在刺激下會釋放組織胺，致使血管壁（內皮細胞）產生縫隙，血漿成分自縫隙滲出，便會在皮膚表面形成數毫米至數厘米、伴隨泛紅與腫脹的皮疹（圖1）。在此過程中，釋放出來的組織胺會進一步刺激肥大細胞分泌更多組織胺，形成正反饋。

圖1 皮疹形成的機制。通常認為，肥大細胞釋放的組織胺在血管壁（內皮細胞）上造成間隙，血漿從間隙中滲出是導致皮疹的原因。

然而，僅是組織胺的釋放的話，皮疹應該均勻地出現在整個皮膚上，無法解釋皮膚上呈現的各種形狀的模樣。因此，李教授構建了一個不僅考慮了組織胺的釋放，還導入了抑制組織胺釋放的機制，構建了一個用數學公式表示患者體內狀態的數理模型（圖2）。

圖2 李教授設計的皮疹數理模型。在組織胺釋放的基礎上加入了組織胺釋放抑制機制，由此可以形成皮疹的各種形態。

這個公式以描述物質隨時間在空間中擴散行為的「反應擴散方程」為基礎，加入了表示肥大細胞釋放組織胺的項（右起第二項）和表示抑制組織胺釋放的項（右起第三項）等。李教授稱，這是一個用一行公式抓住了形態時空多樣性本質的「在數學上非常優美的公式」。

雖然使用這個數理模型能夠生成各種皮疹形態，但李教授並不滿足於此。因為這個模型無法表現現實世界中的詳細病理，也無法評估藥物對患者的效果，所以還不能說在臨床醫療中十分有用。於是，她與廣島大學研究生院醫系科學研究科的研究人員合作，決定創建一個專門針對慢性蕁麻疹的新數理模型。

將皮疹形狀分為5類
基於體內狀態判斷治療方法

共同研究採取了這樣的分工：由廣島大學的團隊根據細胞實驗結果推斷慢性蕁麻疹患者體內的情況，李教授則將其「翻譯」成數理模型。廣島大學團隊推斷的皮疹發生機制如下（圖3）。

圖3 廣島大學團隊基於細胞實驗推斷的慢性蕁麻疹發病機制。機體受到刺激後，血管內的嗜鹼性粒細胞和皮膚中的肥大細胞釋放組織胺，由此形成血管內皮細胞間隙導致血漿滲漏，導致皮疹。腺苷是一種抑制組織胺釋放的物質。

首先，血液中流動的一種白血球——嗜鹼性粒細胞和皮膚中的肥大細胞在受到外部刺激後開始釋放組織胺。接著，嗜鹼性粒細胞釋放的組織胺會促使血管壁的內皮細胞表達組織因子——一種啟動血液凝固反應的蛋白質。同時，經組織因子激活的凝血因子會進一步促進嗜鹼性粒細胞釋放組織胺。

另一方面，因組織因子表達而被激活的部分血液凝固因子會滲出血管外，刺激肥大細胞。這種刺激導致肥大細胞釋放大量組織胺，從而使血管內皮細胞的間隙進一步擴大。於是，更多的血液凝固因子被滲漏出來，也進一步增強了對肥大細胞的刺激，導致組織胺的釋放越來越多。

李教授將上述一整套的作用機制構建為由4個方程組成的數理模型（圖4）。利用這個模型，她通過改變組織胺的釋放率和擴散的容易程度，反復進行電腦模擬。結果發現，組織胺的分佈模式可以分為5種類型：「環狀」和「斷續環狀」這類邊緣隆起的形態，以及「地圖狀」、「圓形」和「點狀」這類區域隆起的形態（圖5上）。

圖4 李教授基於圖3的生理機制構建的數理模型。將廣島大學團隊推斷的患者體內發生的狀況「翻譯」成了4個數學公式。

研究團隊根據上述模擬結果，開發了可直接應用於臨床的「皮疹形態分類標準」，交由皮膚科醫生對照105名慢性蕁麻疹患者的皮疹影像，並按照該標準進行分類。結果顯示，87.6%的患者可以被歸類為這5種模式之一。醫生雖早已觀察到皮疹存在多種形態，卻從未想到能借助數學公式量化表徵皮疹外觀與體內病理狀態，因此對該研究成果給予了高度評價。

李教授等人進一步通過分析數理模型，確定了每種皮疹分類的形成機制取決於血管內皮細胞的組織因子表達水平與肥大細胞組織胺釋放強度二者之間的平衡關係（圖5下）。團隊還研究了皮疹從出現到消失的各個階段以及各種形狀中，嗜鹼性粒細胞和肥大細胞分別參與到了何種程度。目前，抗組織胺藥被用作蕁麻疹的基礎治療藥物，但約30%的患者無法獲得理想的效果。如果能夠藉助數理模型，通過皮疹外觀形態推斷患者體內的病理狀態，那麼今後就有望實現精準判斷，比如針對點狀風疹塊，採用靶向嗜鹼性粒細胞的療法會收效更佳。

圖5 慢性蕁麻疹的5種分類模式及從數理模型推導出來的體內狀態。105名患者中有87.6%可以被歸類為5種模式中的一種。

為了學習數理生物學重返校園海外留學
跨越學科分類的研究角度

用數學巧妙闡明蕁麻疹病理機制的李教授，並非一開始就想當數學家。她在韓國釜山出生成長，曾立志攻讀建築學，但在那個時代女性被認為不適合工科，於是排除那些專業後她最終進入了理學院的數學系。在那裡學習到的純數學知識，為她日後的研究打下了根基。李教授笑著說：「我現在可以不用紙和筆，直接在腦子裏處理數學公式和數學架構。」

人生的重大轉折發生在她在韓國完成碩士課程來到日本之後。在從零開始學習日語、做全職主婦的日子裏，有一天她被偶然拿到的一本書所深深吸引。那本書用數理模型解釋了生物入侵和傳播的過程，她震驚地發現自己一直以為只是符號與理論世界的數學，竟然也能與生物學緊密相連。

同時，天才數學家艾倫·圖靈提出的「圖靈斑圖」理論令她深受觸動，該理論藉助數學公式闡釋生物體表紋路的生成機制。為了學習數理生物學，她進入岡山大學研究生院，時隔4年重返研究的世界。博士在讀期間，為系統學習斑圖的數理建模方法，她還前往英國牛津大學留學。雖然只有短短一年時間，但通過全身心投入研究，得到一眾學者的認可，並搭建起了沿用至今的國際數學生物學研究者交流人脈。

這段看似反復曲折的經歷，讓李教授擁有了突破固有學術分類框架束縛的獨特視角。在牛津大學開展研究的過程中，她意識到「要構建數理模型，必須仔細觀察目標的生物現象」。本著「生命的奧秘，由生命本身來訴說」這一理念，她用數學家的視角觀察著真實世界發生的現象。李教授表示，這種態度正是她最大的優勢，也是解開無人能解的皮膚病之謎的原動力。

提供個體化最佳治療方案
目標是開創「數理皮膚醫學」

在數理模型中，研究者以「要闡明哪種現象、怎樣的機制」為核心，從零開始構建方程式。李教授表示：「數理模型是在無限組合中，圍繞‘我們想要觀測什麼’來構建的。這需要一種堪稱數學家工匠技藝的直覺。然而，僅有數理模型，數理研究只會停留在基礎研究層面。未來的數理需要比現在更大的變革。」

李教授的興趣不僅限於基礎研究。深為一線臨床醫師救治患者的熱忱所觸動，她不再隻「追求優美的數學公式」，也開始關注「救助病患」。目前，她正在開發一個系統，只需用智慧型手機拍攝蕁麻疹的患部，就能從其形狀推斷體內的狀態。這項研究不僅融合了數理模型，還融合了最前緣的數據科學和AI。如果能夠實現，將有望實現個體化醫療，無需開展對身體帶來負擔的各類檢查，即可提供最佳治療方案。在藥物研發領域，如果能根據從皮疹模式推斷出的體內狀態來開發治療藥物，或許能夠縮短療程、防止病情轉為慢性。

皮膚疾病還有許多未解之謎。李教授滿懷熱忱地表示：「我不想只做那些看起來能完成的研究，而是立志去追逐懷揣遠大理想的開拓性課題。將來，我希望能開創出數理皮膚醫學這一全新領域。」

能參與CREST這樣的大型項目，除了充實的成就感，也肩負著重大責任。為了激勵自己挑戰困難的目標，她特意開始了自己並不擅長的跑步運動。為了順利推進大型科研項目，她正努力充實自己的精神和體力。李教授以不受現有學術框架束縛的視角，跨越數學與醫學的邊界，正在努力創造一個未來的醫療，她的探索之路至今仍在堅定推進之中。

（TEXT：安藤鞠、PHOTO：大林博之）