日本國立研究開發法人量子科學技術研究開發機構（QST）量子醫科學研究所腦功能成像研究中心的堀祐樹研究員、遠藤浩信主幹研究員、平林敏行高級研究員等人組成的研究團隊，闡明了以tau蛋白病變為特徵的神經退行性疑難病——進行性核上性麻痹（PSP）中，tau蛋白異常聚集引發認知症狀的機制。研究發現，異常聚集會通過神經迴路對遠端腦區造成損害。該機制被認為是阿茲海默症等神經退行性疾病共通的機制，有望應用於新的治療策略。相關研究成果已發表在《Science Advances》的7月10日刊上。
圖1．針對不同疾病和症狀的不同網路障礙的識別，以及靶向該網路的新治療策略（圖片提供：QST）
已知tau蛋白在阿茲海默症等許多神經退行性疾病的腦內發生聚集和沉積（異常聚集），進而引起神經細胞功能障礙和細胞死亡。具有這一特徵的神經退行性疾病統稱為tau蛋白病。進行性核上性麻痹（PSP）屬於其中一種，其tau蛋白異常聚集主要發生在掌管運動功能的腦深部（皮層下），但患者同時會伴隨認知功能持續衰退。
PSP中tau蛋白異常聚集發生的區域存在個體差異，並不一定發生在與認知功能相關的皮層下區域。然而，PSP中普遍出現認知障礙的原因此前一直未能闡明。
此前，研究團隊已成功開發出能夠高靈敏度視覺化tau蛋白異常聚集的探針。
因此，本次研究團隊將研究重點放在了遍佈全腦的神經迴路。探討了異常聚集是否會通過遠端方式影響共同的腦區、從而引發認知障礙的可能性。
阿茲海默症與PSP不同，不僅涉及tau蛋白，還涉及澱粉樣β蛋白等多種異常蛋白，因此認為PSP可用於研究tau蛋白單獨的影響。
研究首先招募37名中度症狀PSP患者配合試驗，運用自研探針對每名患者的tau蛋白沉積區域進行視覺化與定位，同時採用MRI評估腦萎縮情況。
隨後，利用公開的健康人fMRI圖像中顯示腦連接的大規模連接組數據庫（CONNECTOME），計算出患者異常聚集在功能上與哪些皮層下區域相連的模式，並對所得各患者數據開展比較與對照分析。
結果表明，儘管每位患者的tau蛋白異常聚集區域各不相同，但存在一組經由神經網路共同受到影響的腦區（遠端核心區域）。與以往報導一致，受試患者的異常聚集病竈均出現在調控運動功能的大腦深部，大腦皮層未見明顯蓄積，並且在該階段也未觀察到明顯萎縮。
研究團隊將遠端核心區域所構成的、包括前額葉、前扣帶迴、前島葉、頂葉在內的廣泛大腦皮層區域命名為「PSP-tau網路」。該區域與被稱為執行功能的、對目標導向行為的切換、抑制、注意力維持等功能至關重要的腦網路相重疊。
研究團隊進一步調查了該網路與臨床症狀的關聯。
結果發現，皮層下區域tau蛋白的蓄積量與眼球運動障礙程度（運動症狀）相關，但與認知功能（MMSE評分）和執行功能（FAB評分）的障礙無關。
另一方面，每位患者異常聚集部位與該網路的連接強度與額葉型認知障礙存在顯著相關。由此表明，PSP的認知症狀是由tau蛋白異常聚集部位經由神經迴路遠端引發的。
研究成果有望推動個體化醫療
堀祐樹研究員表示：「失智症及神經退行性疾病患者常會同時出現多種不同症狀。我們認為，採用本研究這類分析方法，不僅能夠釐清PSP，還可以闡明阿茲海默症等各類神經退行性疾病與其臨床症狀之間的對應關係。未來，有可能以識別出的網路為靶標，通過超音波或磁刺激等方式改善認知症狀。後續我們計畫針對不同疾病和症狀分別識別網路，並以此為基礎開發個體化治療方案。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Science Advances
論文：Remote Network for Cognitive Symptoms Derived from Tau Accumulation in Progressive Supranuclear Palsy
DOI：doi.org/10.1126/sciadv.aed0348
