通過對源自人類iPS細胞的三維人工心肌組織（ECT）實施加壓培養，可使其成熟至接近成人心肌的水平。該成果由時任日本國立研究開發法人理化學研究所（簡稱，理研）生命機能科學研究中心心臟再生研究團隊的升本英利客座主管研究員（研究當時，現為關西醫科大學醫學部校長特命教授）、木村航團隊負責人，以及東京大學研究生院醫學系研究科的野村徵太郎特任副教授等人組成的聯合研究團隊取得。該成果不僅有望提高用於再生醫療的移植用心肌組織的功能，還將有助於開發藥物評價體系及心臟疾病模型。升本研究員表示：「每日施加1小時50千帕壓力、連續進行3天的方案效果最佳，但在找到這一條件之前的反覆試錯頗為艱辛。」相關成果已發表於《Stem Cell Reports》的網路版上。
圖1 接受採訪的升本英利（圖片提供：科學新聞社）
圖2 由人源iPS細胞製備的人工心肌組織及加壓培養（圖片提供：理化學研究所）
（左）ECT的製備及施加壓力負荷的訓練流程。
（右上）用於製作ECT的模具（鑄模），將iPS細胞來源的細胞與蛋白質基質共同置於模具中培養。
（右下）模具上的ECT。經兩周預培養後可自主搏動。
心血管疾病已連續40餘年位居全球死亡原因首位。心肌梗塞等導致的心肌損傷幾乎無法再生，心臟功能隨之下降，進而引發重症心力衰竭。心臟移植是目前最終的治療選擇，但因供體不足，能夠接受移植的患者極為有限。因此，利用iPS來源心肌細胞的再生醫療備受期待。
然而，iPS細胞來源的心肌細胞屬於接近胎兒心肌的未成熟細胞，存在收縮力弱且不穩定、能量產出較低、對藥物的應答反應與成人心肌不同等問題。因此，亟需將iPS來源心肌細胞誘導至成熟的成人水平。
此前，除各種體液因子外，電刺激、牽拉刺激等物理刺激也被用於促進成熟。此次，研究團隊將關注點放在了「壓力」上。升本研究員表示：「處於發育期的心臟理應承受各種各樣的壓力，因此我們著眼於壓力開展研究，但此前尚未有人針對iPS來源心肌開展壓力相關的研究。」
首先，研究團隊製備了形狀類似眼鏡框中間橫向拉長的ECT（寬1～1.5mm，長約不到2cm）。將心肌細胞、內皮細胞和壁細胞放入成型培養皿中進行共培養，使其自然形成心肌組織，並在第7天確認到搏動。經過總計兩周培養後，通過靜水壓對ECT整體施加均勻壓力。50千帕相當於375mmHg，約為正常人體血壓的3倍。與培養條件下的靜水壓相比，高出約1000～2500倍。每天施加壓力1小時，隨後放回培養箱23小時，如此反覆3天，完成加壓培養。
訓練後的ECT中，心肌細胞沿同一方向排列，形成了心肌組織特有的規則結構。此外，粒線體數量增加，耗氧量和ATP生成能力均有所提升，調節收縮時機和強度的鈣離子攝取及釋放功能也得到改善，並觀察到了隨搏動頻率上升收縮力增強的正性力頻率關係（成人心肌的功能性特徵）。
研究通過單細胞RNA測序對成熟度開展解析，結果顯示，經過加壓培養處理的ECT心肌細胞中，成熟心肌特徵基因群表達上調，未成熟心肌特徵基因群表達下降。此外，製備過程不添加血管內皮細胞的ECT幾乎無法顯現加壓培養帶來的成熟化效果。這表明，血管內皮細胞能夠感知壓力刺激，在促進整體心肌組織成熟過程中發揮重要作用。
然而，僅依靠加壓培養促進成熟時，ECT內部無法形成血管網路；若在培養液中施加一定振動的動態訓練（流體培養），則加壓培養的ECT中可形成血管網。
研究團隊進一步將經過加壓培養的3塊ECT移植到誘發心肌梗塞的免疫缺陷大鼠心臟中，結果在移植後4周確認到人類心肌組織成功植入並存活。
今後，研究團隊計畫推進移植用人工心肌的大型化及血管網形成技術的升級，同時利用豬、猴等大型動物開展有效性和安全性評估。研究團隊表示，關於在藥物研發中的應用，目標是在數年內實現研究用途；面向再生醫療的臨床應用方面，將推進研發工作，力爭在今後5至10年左右啟動首次人體（FIH）臨床試驗。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Stem Cell Reports
論文：High and intermittent hydrostatic pressure promotes maturation of engineered cardiac tissues derived from human pluripotent stem cells
DOI：10.1016/j.stemcr.2026.103019
