科學研究 - 【特集】挑戰大腦記憶他人的機制，運用「光遺傳學」在小鼠實驗中接連取得成果

最尖端的科學技術，正開始清晰地捕捉此前無法看到的身體和大腦的微觀世界。本特集將介紹「時間精確定格冷凍光學顯微鏡法」——通過冷凍定格細胞的「決定性瞬間」，以高解析度觀察毫秒級的快速生命現象。此外，本文還將介紹利用光遺傳學等技術闡明了負責記憶和識別他人的神經細胞的功能，探索了自閉症譜系障礙以及共情機制的奧秘，以及探尋人體全新視覺化技術所開創的未來。

我們每天在職場和學校與許多人交談。與親密朋友相談甚歡，面對不擅長的人則會心生戒備。這類反應，正是因為能夠識別出「這個人是關係要好的A先生」或不是才會產生的。那麼，大腦究竟是如何進行區分的？東京大學定量生命科學研究所的奧山輝大教授，正通過光遺傳學等科學方法，觀察和操控大腦中產生「他是誰」這一資訊的神經細胞活動，致力於破解記憶的內在機制。

奧山輝大
東京大學定量生命科學研究所教授

海馬迴內的多個神經細胞
相互組合保存「個人」資訊

當我們想起某個人時，大腦中是哪些神經細胞在如何工作？這本是貼近生活的現象，但其機制卻幾乎不為人知。東京大學定量生命科學研究所的奧山輝大教授，正致力於在神經細胞水平上闡明生物記憶他人、區分並認識自我與他人的大腦機制。

奧山教授首先介紹了美國神經學者伊扎克·弗裡德博士等人在2008年取得的研究成果。弗裡德博士等人徵得了為治療難治性癲癇而在腦中植入電極的患者的同意，記錄了患者觀看各種影像時神經細胞（神經元）的活動資料。結果發現，有些神經細胞僅在受試者回想起美國演員湯姆·克魯斯時才會作出反應。也就是說，大腦中的這些神經細胞是將湯姆·克魯斯這一特定人物與他人區分開來加以保存的。

由於這些只在看到湯姆·克魯斯時才會激活的細胞，存在於大腦中被稱作海馬的區域，加之海馬受損的患者無法記住他人面孔超過24小時，因此此前已有觀點認為，有關他人的記憶保存於海馬中。但具體保存在海馬的哪個部位、如何保存的，此前並不清楚。於是奧山教授通過小鼠實驗，於2016年明確了對其他個體的記憶是以海馬「腹側CA1」區域多個神經細胞的「組合」方式保存的（圖1）。此外，他還成功地直接訪問這些記憶，人為操控了小鼠的記憶。

圖1 關於他人的記憶，以「組合編碼」的形式保存在海馬「腹側CA1」區域的多個神經細胞之中。假設共有9個神經細胞，其機制就是當第3、6、9號神經細胞激活時，就會回想起A；當第2、3、8號神經細胞激活時，則回想起B。

奧山教授表示：「神經細胞研究的基礎是觀察和控制」。他在研究中使用電極記錄細胞的電變化，或利用神經細胞興奮時會發出螢光等成像方法來觀察細胞的活動。其中，通過基因工程向神經細胞導入可由光激活的蛋白質分子，從而能夠以很高的時間精度僅使特定神經細胞產生興奮的「光遺傳學技術」，已經成為一種強有力的研究工具。

個人資訊與屬性資訊相結合實現準確識別
性別資訊影響記憶的價值

當我們回想友人時，不僅會想起那個人本身，同時也會識別其性別、年齡等附帶資訊——即所謂的屬性。那麼，保存友人記憶的海馬又是如何保存屬性相關資訊的記憶的呢？

奧山教授讓一隻雄性小鼠分別與4隻在性別、品系這兩類屬性上各不相同的小鼠逐一接觸。奧山教授解釋道，品系指遺傳表徵相近的群體，「拿犬類做個比方，就類似於柴犬、金毛這類劃分方式」。在使雄性小鼠形成對這4隻小鼠各自的記憶之後，再次讓它與4隻小鼠碰面，檢測神經細胞的活動。結果發現，在海馬腹側CA1區域內，既存在僅對特定個體產生響應的細胞，也存在對性別、品系等屬性產生響應的細胞，兩類細胞共同存在。奧山教授解釋道：「我認為，正是通過對特定個體產生反應的神經細胞和對屬性產生反應的神經細胞的組合，得以更精確地記憶和識別他人」（圖2）。

圖2 海馬腹側CA1區域的神經細胞中，有對特定對象產生反應的細胞群，也有不依賴對象、僅對性別或品系等屬性產生反應的細胞群。依靠這兩類細胞群的組合，大腦實現對特定個體的記憶表徵。

奧山教授進一步探索了雄性個體記憶與雌性個體記憶在價值屬性上有何差異。實驗為雄性小鼠準備了兩個可自由出入的房間，在3天時間裡，僅當小鼠進入其中一個房間時，通過光遺傳學方法人為喚起其有關雄性或雌性個體的記憶。結果發現，與喚起雄性記憶的情況相比，喚起雌性記憶時小鼠在該房間停留的時間更長（圖3）。此外，即便只激活負責雌性性別資訊的細胞，也能夠得到同樣結果，由此表明，雌性相關記憶所具備的價值，是由性別資訊本身帶來的。

圖3 讓雄性小鼠與雄性或雌性接觸，並在其中一個房間通過光遺傳學方法使其回憶起對方的記憶。結果發現，當喚起雌性記憶時，小鼠在該房間停留的時間更長。這種行為在停止光照的第5天依然保留。

利用自閉症譜系障礙模型小鼠
探索病理機制

能否輕鬆記住友人存在一定的個體差異，也有部分人在這方面尤為不擅長。該傾向尤其可見於部分自閉症譜系障礙患者。自閉症譜系障礙的特徵為不擅長溝通與建立人際關係，並且會對特定行為、興趣產生強烈的執念等。

奧山教授表示：「自閉症譜系障礙屬於先天神經發展障礙，已知有多種致病基因突變。小鼠體內同樣存在功能對應的基因，這些基因功能缺失的小鼠同樣會出現社交溝通障礙」。他希望通過小鼠實驗來闡明自閉症譜系障礙患者的記憶機制。

小鼠能夠區分熟悉的個體和陌生的個體，並且具有主動接近陌生個體以探查對方的天性。也就是說，如果小鼠主動接近曾經見過的個體，那就意味著它沒有想起「曾經見過」的事實。

奧山教授利用小鼠的這種特性進行實驗，發現自閉症譜系障礙源於海馬腹側CA1區域的異常。研究發現，當在該區域敲除自閉症譜系障礙相關基因之一Shank3的功能時，小鼠出現了「記憶朋友的能力下降」這一自閉症譜系障礙樣症狀。這項2024年的研究成果有望通過推進對自閉症譜系障礙神經發展障礙機制的理解，進而推動新治療方法的開發。

將自我與他人相重疊的
「共情大腦」的本質是什麼

奧山教授的研究從對他人的認知進一步發展到「如何區分自我與他人」。他關注的是「共情」。奧山教授解釋道：「當我們對他人產生共情時，會將自我與他人重疊，思考與對方相同的事情。這相當於自我與他人的邊界暫時消融。但人類也並非總是處於共情狀態。究竟是什麼將自我與他人區分開來，構成了自我呢？我們正從‘他人眼中的自我’這一視角推進研究」。

對他人產生共情在日常生活中，對於與周圍的人建立良好的人際關係至關重要。共情的根本在於情緒從他人傳遞到自我，這被稱為「情緒傳染」。情緒傳染在小鼠中也會發生，小鼠看到其他個體感受到恐懼或疼痛時，自己也會採取蹲伏顫抖的「僵住行為」或逃跑行為等。人類大腦研究中曾提示前額葉皮層區域與共情有關，但神經細胞層面的機制此前一直未被闡明。

奧山教授通過使用螢光分子的成像方法，發現當其他小鼠受到電擊時做出反應的神經細胞群，與自己在表現出僵住行為時被激活的神經細胞群存在重疊。這一結果表明，存在能夠對「他人」和「自我」兩種資訊都做出反應、並能將他人資訊如同自身資訊般轉換的神經細胞群。自閉症譜系障礙的特徵之一是難以對他人產生共情，基於這項研究成果，希望今後能進一步加深對自閉症譜系障礙的理解。

研究為什麼會「討厭」曾經親近過的對象
在「無人雪原」邁出科學的第一步

奧山教授的研究室還在研究針對特定對象的「厭惡」情緒是如何形成的？以及其在大腦內的機制。首先研究人員通過人為調控小鼠的攻擊性，製造出「遭到昔日關係親近對象的突然攻擊」的情況，建構出實驗小鼠開始迴避該對象的實驗條件。

接著，通過光遺傳學方法操控開始迴避對象的小鼠的特定神經迴路，研究了伴隨開始討厭對方而形成的神經迴路變化。結果發現，隨著厭惡情緒的形成，連接海馬腹側CA1區域、與情緒相關的大腦區域杏仁核、以及與動機和行為選擇相關的大腦區域伏隔核的神經迴路的突觸連接和神經活動發生了變化（圖4）。