東京科學大學綜合研究院細胞控制工學研究中心的博士生李子洋（研究當時）和中戶川仁教授等人的研究團隊，成功解明瞭因細胞核自噬（選擇性降解細胞核的自噬途徑，即細胞核自噬）失調而導致細胞死亡的機制。相關研究成果已發表在期刊《Nature Communications》上。
圖1 闡明瞭由於細胞核巨自噬（一種降解部分細胞核的自噬途徑）失調而引發細胞死亡的機制。當細胞核巨自噬停止時，細胞核微自噬被過度激活，從而導致細胞死亡（供圖：東京科學大學）
在酵母細胞中，細胞核自噬存在「巨自噬」和「微自噬」兩種途徑。微自噬過程中，溶體或液泡的膜向內凹陷，將待分解的物質直接包裹並降解。而巨自噬則通過自噬小體（一種膜結構）先包裹降解目標，然後運送至溶體或液泡進行分解。
研究團隊此前的研究表明，酵母細胞主記憶體在一種通過巨自噬降解細胞核的選擇性機制，即細胞核巨自噬（Macro-Nucleophagy）。細胞核是負責儲存和克隆基因體DNA並執行基因表現的關鍵胞器，而在細胞核巨自噬的過程中，Atg39蛋白介導細胞核部分區域被自噬小體包裹，並最終在液泡內降解。
敲除Atg39蛋白的細胞在營養匱乏環境下會出現細胞核形態異常，並比野生型細胞更早降低存活率，這表明細胞核巨自噬對適應營養缺乏至關重要。然而，為什麼在營養匱乏時需要降解部分細胞核？以及細胞核巨自噬的停止如何引發細胞核形態異常和生存率下降？這些問題仍然未解。
研究團隊利用螢光成像分析發現，在營養匱乏狀態下，Atg39敲除細胞的細胞核巨自噬停止時，細胞核內容物會形成巨大結構體並被液泡內吞。在此過程中，液泡膜向內凹陷，將來自細胞核的結構體吞入液泡內部。進一步研究發現，敲除細胞核微自噬所需的Nvj1蛋白時，這一吞噬過程被阻斷，這說明細胞核巨自噬的停止會導致細胞核微自噬的過度亢進。
核膜蛋白Nvj1在營養匱乏狀態下，會被Atg39依賴性的細胞核巨自噬所降解，在此次研究的Atg39敲除細胞中，Nvjl大量積累導致了細胞核微自噬被過度激活。這表明在正常細胞中，細胞核巨自噬抑制了細胞核微自噬的失控。進一步的研究證實，當通過敲除Nvj1來使過度激活的細胞核微自噬停止時，Atg39敲除細胞中的細胞核形態異常和存活率下降的情況幾乎完全恢復。換言之，該研究證明了細胞核巨自噬的停止會導致細胞核微自噬的異常活化，甚至產生致命影響；而抑制細胞核微自噬過度活化是細胞核巨自噬的重要功能之一。
相對於出芽酵母的細胞核（直徑約1.5～2微米），細胞核巨自噬所降解的部分很小（小於0.15微米），而失控的細胞核微自噬所降解的部分非常大，直徑可超過1微米，甚至包含DNA結合蛋白和核小體蛋白。因此，當細胞核微自噬失控時，可能造成細胞生存所必需的關鍵核成分被液泡吞噬，影響細胞的基本存活功能；或可致核內基因表現受損，使細胞無法適應營養匱乏的環境，最終走向死亡。
此次研究揭示了細胞核自噬失控與細胞死亡之間的關係，表明受控的細胞核自噬對細胞穩定狀態至關重要。該發現不僅為理解自噬相關疾病提供了基礎資訊，也為未來的疾病研究和干預策略奠定了科學基礎。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Nature Communications
論文：Macronucleophagy maintains cell viability under nitrogen starvation by modulating micronucleophagy
DOI：10.1038/s41467-024-55045-9
