CAR-T（嵌合抗原受體T細胞）細胞療法是效果非常好的癌症治療方法之一，但其副作用所引發的可導致腦神經傷害的ICANS（免疫效應細胞相關神經毒性症候群）一直是個難題。由九州大學研究生院醫學研究院臨床檢查醫學領域的國崎祐哉教授、九州大學醫院檢查部野見山倫子博士、瀨戶山大樹助教及血液腫瘤心血管內科加藤光次副教授等組成的研究團隊，成功開發出了通過治療前的腦脊髓液蛋白質檢測預測ICANS發病風險的生物標誌物。國崎教授表示，「通過利用臨床檢查部的質譜分析平台，捕捉到了微量蛋白質組合的變化。未來我們還將推動常規生化檢測方法及簡易檢測試劑盒的應用。基於補體靶向藥物對ICANS的潛在防治效果，我們已啟動與開發預防藥物、治療藥物有關聯的計劃」。相關研究成果已發表在《Leukemia》期刊上。
國崎祐哉教授（供圖：科學新聞社）
圖1：通過分析在實施CAR-T細胞治療前採集的腦脊髓液樣本，預測輸注CAR-T後神經毒性副作用（ICANS）的發生風險
CAR-T細胞療法是一種通過使患者自身T細胞表達腫瘤獨特性抗體後回輸體內殺傷癌細胞的免疫療法，在B細胞非霍奇金淋巴瘤等惡性腫瘤中展現出了顯著療效。在日本，用於B細胞淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病和多發性骨髓瘤等5種類型的癌症已納入醫保支付，日本國內，包括北海道·東北地區3家、關東地區17家、近畿地區11家、中部地區8家、中國·四國地區5家以及九州·沖繩地區4家地區的醫院能夠實施CAR-T細胞療法。截至2023年3月，九州大學醫院CAR-T實施病例累計達112例。
CAR-T細胞療法因獲得了既往療法難以達到的高奏效率和完全緩解率，已成為腫瘤治療的重要突破之一，但該療法也面臨細胞介素釋放症候群（CRS）和ICANS等副作用的挑戰。尤其是ICANS，它是一種中樞神經系統的神經毒性，通常在治療後幾天到1周內發病，在某些情況下會出現嚴重症狀，如譫妄、焦慮、暈眩、意識障礙、認知功能障礙、痙攣發作、失語症和緘默症等。症狀的嚴重程度因人而異，並且有一些後遺症的報告。儘管預測和早期反應是提高治療安全性的關鍵，但由於其發病機製尚未完全闡明且難以控制，因此一直難以預測。
研究團隊針對29例B細胞非霍奇金淋巴瘤患者，使用CAR-T治療前採集的腦脊髓液殘餘樣本開展了研究。「為精準識別生物標誌物，必須控制變數幹擾，所以我們選擇了無中樞神經系統病灶的均質化患者群體」（國崎）。並採用九州大學醫院檢查部超靈敏質譜平台進行了全面的蛋白質分析，來尋找有前景的蛋白質生物標誌物。
對患者腦脊髓液中檢測到的蛋白質進行篩選，以尋找能夠明確區分ICANS發病組與非發病組的蛋白質，結果發現，在腦脊髓液包含的約1300種蛋白質中，運用機器學習演算法，C1RL/FUCA2蛋白比值、F12/FUCA2蛋白比值可作為生物標誌物。在ROC曲線分析中，預測準確率高達AUC0.95。在對另外10個病例的分析確認中也得到了類似的結果。
補體靶向藥物成為ICANS治療藥物候學選
國崎教授表示，「從生物學通路角度分析，我們認為此次發現的生物標誌物可能代表了發炎前的情況。參與免疫反應的蛋白質的補體靶向藥物是預防和治療ICANS的潛在候選藥物，所以目前我們正在進行相關研究」。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Leukemia
論文：Cerebrospinal Fluid Proteomics Exerts Predictive Potential for ICANS in CAR-T Therapy
DOI：10.1038/s41375-025-02541-6
