廣島大學等的研究團隊通過實驗證實，給患有發育障礙的自閉症譜系障礙（ASD）小鼠施用低劑量阿片類藥物，可以提高它們的社交能力。阿片類藥物包括嗎啡等，大劑量被用於緩解嚴重的癌症疼痛等。到目前為止，ASD還沒有治癒的方法，但通過適當的用途轉換，低劑量阿片類藥物或將成為潛在的治療方案。
廣島大學研究生院醫系科學研究科（齒）細胞分子藥理學的吾鄉由希夫教授（中樞神經藥理學）的研究團隊，與製藥公司開展產學合作，系統研究了阿片類藥物的接受者結合特性及其靶向藥物的作用機制。
阿片類藥物主要包括嚴格管控的醫療用感覺缺失藥（如用於緩解癌性疼痛的嗎啡、芬太尼、羥考酮），及精神類藥物中的劇有毒藥物品（如丁丙諾啡）。這些藥物均能蠻力結合細胞膜上的μ型阿片接受者，但丁丙諾啡激活細胞內信號轉導系統的效果不如其他藥物，被歸類為「部分促效劑」。需特別說明的是，阿片類物質不僅包括外源性藥物，也包括內源性物質，如大腦在應對危機時產生的胺多芬等。
吾鄉教授長期從事ASD動物模型研究，他認為，由於ASD是由動機維持和社會交流有關的腦區功能會受到某種形式的阻礙導致，若能開發出有效作用於這些腦區的藥物，則可能成為潛在治療手段。
研究示意圖。讓自閉症譜系障礙（ASD）小鼠模型暴露於不同濃度的阿片類藥物，檢測其ASD症狀的改善效果（供圖：廣島大學）
阿片類藥物因其過度使用和濫用已在多國引發嚴重社會問題，目前為採取措施打擊成癮現象的對象。這種阿片類藥物成癮與神經遞質多巴胺的活性密切相關。它與μ阿片接受者結合併激活μ阿片接受者的被稱為「促效劑」的化學物質（藥物）大量存在，會導致多巴胺過度釋放，從而形成藥物依賴風險。
另一方面，如果這種促效劑以適當的劑量得到很好的調節，它就會平衡主導動機與行為驅動的多巴胺的活動。基於此藥理機制，研究團隊探索了是否能將其應用於改善ASD患者的核心障礙，即社交互動功能的可能性。
實驗結果顯示，對ASD模型小鼠注射無鎮痛作用的低劑量阿片類藥物時發現，能提高它們的社交技能，並使它們與其他小鼠互動。當劑量增加並開始鎮痛時，這種促進社交能力的藥效則會完全消失。
每公斤小鼠攝入0.03～0.1毫克嗎啡（紅色）和1～3微克丁丙諾啡（藍色），通常可以使小鼠的社會性行為變得活躍（供圖：廣島大學）
此外，研究發現，對給予阿片類藥物後丁丙諾啡激活了大腦哪些區域的詳細研究表明，低劑量給藥時，與社會性行為相關的「內側前額葉皮質」和「側坐核」這兩個部位被激活。
另一方面，較高劑量給藥時，「中腦導水管周邊灰質」和「腹側被蓋區」也被激活。中腦導水管周邊灰質負責鎮痛以及引發恐懼和不適，而腹側被蓋區則參與依賴性的形成。這意味著大劑量阿片類藥物對ASD的治療會適得其反。使用丁丙諾啡而非醫療用麻藥嗎啡的原因是，丁丙諾啡在實用化方面的導入門檻更低。
大腦不同部位對丁丙諾啡作用狀態的研究結果。上圖中的2個部位在低劑量下被激活，而下圖中的2個部位在高劑量下被激活（根據廣島大學提供的圖表重新編輯而成）
吾鄉教授等表示，未來將利用病毒載體等，探究激活這些部位對治療ASD的治療是否重要，或者激活是否僅僅是使用藥物的結果，其背後是否存在其他因素，並將詳細研究這些複雜的因果關係。
將藥物從最初設想的疾病治療轉向用於其他疾病治療的方法被稱為「藥物再定位」。過去，花粉症藥物因引起嗜睡而被用作助眠藥物，安眠藥沙利度胺因能抑制新生血管的形成而被用於治療骨髓瘤。低劑量阿片類藥物也有可能成為藥物再定位的一個案例。
吾鄉教授談到了藥物實用化之前需要解決的問題，「直接使用濃度較高的現有高劑量阿片類製劑是困難的。我們必須考慮是通過重新配製低濃度製劑來優化現有鎮痛藥，還是從頭開始創造新的低劑量阿片類化合物」。同時，他回顧說，「低劑量阿片類藥物導致的依賴性很低，這是一個從新角度出發的有趣發現」。
該研究由廣島大學、大阪大學、京都大學和鹽野義製藥共同開展，並得到了日本學術振興會科學研究費助成事業、中富健康科學振興財團、安斯泰來病態代謝研究會以及持田紀念醫學藥學研究財團的資助。該研究成果於2024年12月6日刊登在美國科學期刊《JCI Insight》電子版上，並於2025年2月10日由廣島大學和大阪大學聯合發佈新聞稿。
日文：JST Science Portal 編輯部
中文：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：JCI Insight
論文：Brain region–specific neural activation by low-dose opioid promotes social behavior
DOI：10.1172/jci.insight.182060
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廣島大學新聞稿 【研究成果】自閉症譜系障礙藥物治療新進展！～無鎮痛小劑量阿片類藥物可改善社交功能～
