針對在35歲以下人群中發病、病情進展迅速並導致牙齒脫落的「侵襲性牙周炎」，廣島大學的研究團隊已查明其致病基因之一是「MMD2」基因。侵襲性牙周炎存在家族性病例，研究人員從以家族形式發病的患者身上成功檢測到了MMD2及其變異。據悉，此次的研究成果有望為侵襲性牙周炎的篩檢以及早期診斷與治療的確立提供助力。
在廣島大學醫院拍攝獲得的家族患者的口腔內CT圖像。與健康人相比，可觀察到患者支撐牙根的骨骼已出現溶解消失的情況（供圖：廣島大學）
牙周炎中，有主要在中年以後發病的慢性牙周炎（即所謂的牙槽膿漏）、伴隨多種遺傳性疾病發生的牙周炎，以及此次研究的侵襲性牙周炎。這幾類牙周炎均為牙齦內的細菌增殖引發發炎，並逐漸溶解支撐牙齒的頜骨。侵襲性牙周炎中發病較早的人在十幾歲時便會發病，甚至出現僅食用了一根香蕉而口腔內血流不止的情況。該病的特徵是病情進展迅速，患處的骨骼溶解導致牙齒失去支撐，最終導致脫落。
廣島大學研究生院醫系科學研究科牙周病理學的水野智仁教授（牙周病學）等人的研究團隊，在獲得同一家族中3名侵襲性牙周炎患者的同意後，開展了DNA的全外顯子組測序，並調查了各個蛋白質是否存在患者特有的基因變異。結果發現，被稱為「MMD2」的基因被認為是致病原因。為獲取更確鑿的結論，研究團隊在另一個家系中也開展了同樣的調查，結果檢測到了MMD2基因的變異，因此將MMD2確定為致病基因。
水野教授等人最初基於MMD2的M這一字母代表單核球（monocyte）的認知，提出了「該基因可能在免疫細胞中的一種——單核球中高表達」的假說，並由此推進研究。然而，研究發現MMD2高表達的細胞是嗜中性球，得出了「嗜中性球的異常會引發牙周組織發炎」的結論。與健康人的嗜中性球相比，患者的嗜中性球向細菌移動的遊走能力下降，呈現出難以將細菌識別為異物的狀態。
顯示嗜中性球遊走能力的圖表。與藍色柱形代表的健康人相比，紅色柱形代表的患者的嗜中性球遊走能力下降，對抗細菌的能力減弱（供圖：廣島大學）
接下來，研究團隊還通過動物實驗驗證了「MMD2是致病原因」這一結論。他們向小鼠引入MMD2變異並誘發牙周炎後，支撐牙齒的骨骼溶解，出現了與人類侵襲性牙周炎相同的症狀。此外，對該組織進行檢查後發現，嗜中性球並未大量聚集，且檢測到了大量細菌。
向小鼠引入MMD2變異後，觀察其支撐牙齒的骨骼逐漸溶解過程的照片。上排為常態，下排為出現發炎時的狀態（供圖：廣島大學）
侵襲性牙周炎在每1000～2000人中即有1人發病，日本牙周病學會將其定義為患者「在10～39歲年齡段中多發」。該病既有以家族形式發病的案例，也存在與遺傳無關的散發病例，是一種患者在20多歲時就可能得佩戴局部假牙，會深陷「和朋友去住宿旅行時，不想假牙被發現」等煩惱的疾病。若能儘早發現，可通過儘可能多次實施在牙科醫院進行的、被稱為「潔治」的牙結石清除治療，延緩牙齒的脫落進程。
水野教授有時會從臨床診療的患者那裡聽到「我自己倒也罷了，很擔心孩子會不會也得這種病」「外人大概無法體會牙齒一顆接一顆脫落的恐懼吧」這類表述，他表示「這種病雖然不會危及生命，卻會顯著降低患者的QOL（生活品質）」。談及對未來的展望，水野教授表示：「隨著病情進展牙齒就會脫落，就得戴假牙或種植牙。而種植牙不僅費用高昂，目前也沒有多顆植入後可長期觀察病情變化的案例。希望能讓更多人瞭解侵襲性牙周炎，同時以此次研究成果為基礎，早日建立起能讓牙科儘早介入的基因檢測體系。」
上述研究獲得了日本學術振興會的科學研究費資助項目，以及國立研究開發法人日本醫療研究開發機構（AMED）難治性疾病實用化研究項目——「面向提高原發性免疫缺陷病診斷率的利用CD45陽性細胞的多組學分析開發」「基於全面基因組分析數據二次利用直接關聯原發性免疫缺陷病廣域診斷體系構建的證據生成研究」的資助。相關研究成果已於7月16日發表在美國科學期刊《Journal of Experimental Medicine》上。
原文：JST Science Portal 編輯部
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：「Journal of Experimental Medicine
論文：Monoallelic mutations in MMD2 cause autosomal dominant
aggressive periodontitis
DOI：10.1084/jem.20201476
