Y染色體僅存在於男性，承擔著決定性別的作用，但與其他染色體相比非常小，並且在進化過程中人類的基因數量一直在減少，因此也有觀點指出Y染色體「將來可能會消失」。
橫濱市立大學研究生院醫學研究科的秋山智彥助教（現任職於慶應義塾大學醫學部坂口紀念系統醫學講座）的研究團隊闡明，Y染色體上的基因UTY與X染色體上的類似基因UTX互利共生，在人類早期發育中發揮了重要作用。此前，Y染色體主要被理解為參與性別決定和生殖功能的染色體，而本次研究表明，殘留在Y染色體上的UTY與UTX一起，通過支持轉錄因子的正確配置來調節基因表達，從而控制早期發育中的多能性維持和分化過程。研究還明確，儘管UTY幾乎失去了酶活性，卻能憑藉非催化功能，作為支持轉錄調控的「支架」發揮作用。這一發現將促使人們重新審視涉及Y染色體的固有認知，並加深對發育過程中性別差異的理解。相關研究成果已發表在期刊《Development》的線上版上。
圖1 本研究概要
Y染色體基因UTY將轉錄因子引導至「正確的位置」。UTX和UTY不依賴於酶活性，維持轉錄因子的配置（assembly），支持正常的基因表現。（出處：橫濱市立大學）
基因通常以一對（兩個）的形式存在於同源染色體上，但UTY是個例外，它僅存在於Y染色體上，與X染色體上的同源性基因UTX配對。UTX已知是一種控制基因表現的酶（具有JmjC結構域的組蛋白H3K27特異性去甲基化酶），而UTY在進化過程中發生了突變，幾乎喪失了酶活性，並且表達量也較低，因此其功能長期以來一直不明。
研究團隊為了闡明UTY在人類發育過程中的作用，利用攜帶Y染色體的人類胚胎幹細胞（ES細胞）進行了分析。
由於Y染色體重複序列多，基因表現量也較低，長久以來相關功能解析工作難度很大。本研究中，通過基因組編輯技術給UTY添加了人工標籤，高精度地分析了其在細胞內的定位以及在基因組上的結合區域。
結果顯示，UTY的結合範圍遠比之前認為的廣泛，結合在全染色體組上約1萬個基因組位點。通過調查結合位置發現，其中許多位於對基因表現調控至關重要的啟動子和增味劑區域。此外，其結合分佈與UTX有很大重疊，表明UTY在與UTX功能上重疊的同時，參與了基因表現的調控。
進一步分析敲除UTX和UTY的細胞後發現，UTY並非作為酶直接起作用，而是通過將轉錄因子和染色質調控因子配置到正確的基因組區域，來發揮支持基因表現的作用。實際上，當同時敲除UTX和UTY時，OCT4和SOX2等重要轉錄因子的結合模式發生大範圍改變，隨之出現基因表現異常。
此外，單獨敲除UTX或UTY時未觀察到顯著影響，但同時敲除兩者時，細胞無法維持未分化狀態。並且，即使移植到免疫缺陷小鼠體內，也失去了分化成各種組織的能力（畸胎瘤形成能力），確認到多能性受到顯著損害。上述結果表明，UTX和UTY協同發揮著維持多能性的重要作用。
此次研究表明，此前被認為「很小、將來可能消失」的Y染色體，在人類發育中的基因表現調控方面承擔著重要角色。特別是，幾乎不具備酶活性的UTY通過調整轉錄因子的配置來支持基因表現，這一發現將有助於對基因調控產生新的理解。此外，該研究還提示男女個體之間的轉錄調控有可能存在差異，今後有望助力闡明基於性別差異的發育調控分子機制，以及理解不孕症、發育異常相關病症。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Development
論文：Functional redundancy between UTY and UTX in regulating the localization of transcription factors involved in pluripotency
DOI：doi.org/10.1242/dev.205328
